復宏漢霖是復星醫藥集團旗下生物製藥業務板塊的主體公司，有人對復星的這塊業務做出如此評價——「給我一個板塊，我能翹起千億市值」，在過去的一個多月，復星醫藥的股價走勢可謂氣勢如虹，市值也突破千億。這其中很大一方面的推動因素便是復宏漢霖生物葯開發的利好消息不斷，步入可以預見的收穫期。
復宏漢霖由復星醫藥與美國科學家團隊於2009年12月合資組建，主要從事單克隆抗體生物類似葯、生物改良藥以及創新型單抗的研發及產業化，是國內生物葯開發的領軍企業之一。公司成立7年來，已完成8個產品、13項適應症IND申報的高效研發，獲得CFDA 6個產品、11項適應症的臨床試驗許可，其中3個產品處於臨床III期。
10月30日，復宏漢霖向CFDA遞交的HLX01（重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液）上市申請獲得受理，意味着復宏漢霖有望成為國內第一個上市美羅華生物類似葯的企業。復宏漢霖眼下也在積極籌備HLX01獲批後的投產上市工作，包括新建了6條2000L的一次性生產線。很多人可能會好奇，HLX01如何做到在國內搶先報產？在美羅華通過談判方式大幅降價進入國家醫保目錄後，HLX01會如何定價？復宏漢霖其他生藥物產品的後續開發計劃如何？帶着這些問題，醫藥魔方採訪了復宏漢霖總裁兼CEO劉世高博士，聆聽他講述復宏漢霖的生物葯開發故事。
HLX01的衝刺上市之路
HLX01是羅氏重磅炸彈藥物美羅華（利妥昔單抗）的生物類似葯。根據醫藥魔方銷售數據庫，羅氏美羅華2016年的全球銷售額高達73億瑞士法郎，是全球排名第5的暢銷葯。不過美羅華在歐洲的專利保護已經於2014年底到期，在美國的專利保護將於2018年到期，目前正面臨生物類似葯的衝擊。
國內開發美羅華生物類似葯並註冊申報的企業已經超過10家，其中包括三生國健、復宏漢霖、信達生物、海正葯業、正大天晴、華蘭生物、麗珠單抗等知名企業，另外還有來自萬樂葯業、山東新時代等5家企業針對CD20這個靶點的單抗品種申報，競爭可謂十分激烈。不過在中信國健的上市申請因為臨床自查而撤回後，復宏漢霖成為國內企業中最先報產的一個。
劉世高告訴記者，中國的生物類似葯監管政策文件《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》在2015年2月28日方才正式出台，但是復宏漢霖從HLX01立項之初就嚴格按照歐盟的質量標準開展藥學研究並在2012年5月提交了臨床申請，因為藥學、毒理學方面的資料比較紮實，復宏漢霖在2014年3月獲得了CFDA簽發的HLX01用於治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I~III期臨床大批件（即臨床I、II、III期試驗一起批准），距離遞交臨床申請不到2年時間，這在當時註冊申請積壓比較嚴重的情況下已經算是非常快速的了。
「從2009年開始到現在，我們一直堅持按照國際質量標準進行藥學質量對比，並與原研葯做頭對頭的比較研究。這個過程是循序漸進的，我們會先通過藥學質量對比研究驗證自己的產品和原研葯在結構和功能是高度類似，之後再進行動物模型實驗，包括毒性與毒理學對比。在臨床試驗過程中，HLX01與原研葯美羅華的藥效對比分為兩個階段：第一個階段是I期的藥物代謝動力學（PK）和藥物效應動力學（PD）頭對頭對比，主要是為研究產品的生物類似性。在此基礎上，再做III期的療效頭對頭對比。」
劉世高強調道：「質量是產品的生命力，在抗體葯領域，必須高度重視質量。生物葯都是大分子，即使是極小的細節都可能影響最終的產品質量。倘若因質量不過關而應用到臨床，產生了負面效果，不僅公司陷入聲譽危機，還會禍害整個產業。」
讓國內患者用上質高價優的生物葯
走出漕河涇開發區地鐵站，復星醫藥高高聳立的公司招牌便直映眼帘。復星醫藥集團在漕河涇開發區有四棟大樓屹立，分別是他們的行政、研發、生產中心。因為生物葯的生產污染很小，復宏漢霖的生產中心大樓也坐落在這個園區。復宏漢霖的生產基地在2015年底已經完成建設，現已通過歐盟質量授權人（QP）檢查。
在問及HLX01如果上市會定一個什麼樣的價格時，劉世高婉轉告訴記者：「準確數字現在不方便透露，但肯定是一個有感的價格，因為復宏漢霖在生產成本方面有非常大的優勢。首先，復宏漢霖採用了高表達的細胞株，將平均1g/L的細胞株單抗產量提高到了3g/L，直接降低了生產成本。其次，公司採用了先進的一次性生產技術，因建廠成本低，能耗少、環保等優勢，使整體成本降低了20%~30%。第三，細胞培養基是公司自主研發的，相比直接採購進口培養基使成本大幅降低。最後，公司的廠房設計允許同時生產多個項目，提高了廠房產能使用率，攤薄了固定成本 。」
復宏漢霖的6條2000L一次性生物反應器生產線
劉世高透露，早在2009年，復宏漢霖僅有數十名員工，當時的表達量還做不到1g/L。通過不斷地吸納全產業鏈（細胞工藝開發上下游、製劑、質量、生產）的人才，現在公司有近500名員工，包括30多位海外資深研發人才，已經能夠將一些創新單抗的表達量做到5g/L。
「只有通過對工藝的持續改良和精雕細琢，才得以開發出高質量的抗體藥物，這個過程需要有一種工匠精神。另外，復宏漢霖背靠大股東復星集團，未來複星可能會推出一系列的商業保險，惠及更多患者。我們的願景就是讓國內患者用上質高價優的生物葯。」劉世高補充道。
人社保今年7月份公布了36個醫保談判成功品種的名單和價格。美羅華談判成功，價格降幅明顯，500mg/50ml/瓶這個規格從16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小規格也降到2418元，不過報銷範圍限複發或耐葯的B細胞非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤，患者住院需要自付30%，而且醫保最多支付8個療程（一個療程通常要給葯4次），患者的整體負擔依然較重。HLX01在價格上能給患者帶來什麼樣的實惠也是大家非常期待看到的。
值得一提的是，除了藥效上可以媲美原研葯之外，復宏漢霖還希望HLX01能覆蓋更多患者群體。據悉，美羅華在國外雖然獲批了血液腫瘤和自身免疫疾病兩大類適應症，但在國內僅獲批用於血液腫瘤患者。HLX01此次是以NHL的適應症申報上市，RA的適應症開發也已經進入I期臨床階段。
「如果一個藥物在兩個科室都可以使用（腫瘤科和風濕免疫科），醫院從管理角度上可能也會更加願意採用」，劉世高笑言，「目前治療RA的生物葯主要還集中在TNF-α這個靶點，我們自身的HLX 03（阿達木單抗類似物）也是這個靶點，針對不同靶點的抗體藥物也給醫生以及患者多了一個藥物選擇。相比TNF-α藥物通常每2~4周注射1次的頻率，利妥昔單抗只需要在第0周和第2周各注射1次，就能維持6~9個月的療效，對患者造成的經濟負擔會減輕不小，使用便捷性也比較高。」
創新循序漸進，滿足不斷提升的臨床需求
「在國外，如果一個靶點有3~5家企業投入的話，其他企業就會慎重考慮了；而在中國好像並不是這樣，所以我們也要考慮一些差異化競爭策略，比如HLX03（阿達木單抗），由於國內企業一般都聚焦類風濕關節炎、強直性脊柱炎等適應症的開發，我們就選擇先從銀屑病的適應症入手。一方面是競爭，一方面也是為了更好滿足臨床需求。」
劉世高告訴記者，復宏漢霖的pipeline主要分為兩大類，第一類是生物類似葯，其進展較快，除了HLX01之外，HLX02（曲妥珠單抗類似物）和HLX03（阿達木單抗類似物）也已經進入臨床III期。除了持續強化生物類似葯的管線，公司還採用「循序漸進」的創新模式，大力發展創新葯，主要是針對已經驗證的優質靶點，開發Bio-Better和Fast-Follow的改良式創新葯，比較有代表性的是HLX 06（anti-VEGFR2）和HLX 10（anti-PD1），均同時在中國大陸、美國、台灣三地申報臨床並且獲得了FDA的臨床試驗許可。
為什麼要採用「循序漸進」的創新模式？劉世高說，這也是基於「讓大部分人都能負擔得起」的理念設計的。目前我國依舊是發展中國家，老百姓的收入有限，生物類似葯開發成本低，老百姓相對還負擔得起。倘若直接做原研葯的話，失敗率較高，導致開發成功的創新葯必然價格高昂。當然，隨着老百姓收入的不斷提高，復宏漢霖也在開發一些穩健的創新葯（Bio-Better及Fast-Follow），進行第二代改良式的創新，以滿足患者不斷提升的需求。
「國際化」不停歇，服務一帶一路
近期中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，劉世高認為其中關於鼓勵國際化和支持創新的舉措與復宏漢霖及復星醫藥的戰略高度一致。為響應復星醫藥集團創新國際化的戰略，復宏漢霖未來也將有更多的產品服務於東南亞、中亞、東歐、金磚十國、薄荷四國等16個人口總量與中國相當的「一帶一路」國家及地區。
雖然輝瑞、安進、韓國的三星等發達國家的企業也可以生產出高質量的生物類似葯，但是成本都不佔優勢，而「一帶一路」沿線國家和地區的經濟條件比較落後，大多數居民難以負擔得起，這便是復宏漢霖走出去的底氣。此外，復宏漢霖的HLX02項目也正在「試水」國際多中心III期臨床試驗，積極響應祖國的「一帶一路」戰略，服務東歐等國家，爭取讓全世界的患者都能用得起生物葯。
祖籍在徐州、出生在台灣、成長在海外，劉世高是一個典型的「國際化人才」。在採訪的最後，當記者問道能否用幾句話對自己的人生經歷和公司發展做一個概括時，劉世高採用了當下很時髦的一句話——願出走半生，歸來仍是少年，而對於復宏漢霖的公司價值觀，劉世高的總結是「天道酬誠，願天下患者都用得起生物葯」，這真的是再貼切不過的兩句話了。