近日，復宏漢霖自主開發的利妥昔單抗注射液完成非霍奇金淋巴瘤（NHL）適應症臨床 III 期試驗。試驗結果顯示，主要終點、次要終點（安全性、免疫原性、葯代動力學）均達到預設標準。可以預見，該藥物一旦作為中國首款生物類似葯獲批上市，將為患有此種疾病但難以負擔高昂治療費用的病人帶來振奮人心的消息。
一直以來，復宏漢霖致力於應用前沿技術，進行單克隆抗體生物類似葯、生物改良藥以及創新型單抗的研發及產業化，產品主要覆蓋腫瘤和自身免疫性疾病等領域。為了解該公司的研發生產情況及其未來發展規劃，丁香園前不久對公司總裁兼 CEO 劉世高博士進行了獨家訪談。
關於復宏漢霖
上海復宏漢霖生物技術股份有限公司由復星醫藥與海外科學家團隊於 2009 年 12 月合資組建，公司主要致力於應用前沿技術進行單克隆抗體生物類似葯、生物改良藥以及創新型單抗的研發及產業化，產品覆蓋腫瘤、自身免疫性疾病等領域。以全球聯動、整合創新為產品開發理念，復宏漢霖在中國上海、台北和美國加州均設有研發實驗室，具備了兩岸三地技術互補的突出優勢。
以生物類似葯為突破口
復宏漢霖誕生於 2009 年 12 月，自成立伊始便懷揣「專註提供質高價優的生物葯，成為全球最受景仰的創新生物醫藥公司」的願景，劉世高告訴丁香園，為此，公司選擇以生物類似葯作為實現願景的突破口。
所謂生物類似葯，即在質量、安全性和有效性方面與已獲准上市的原研葯高度相似的治療用生物製品。如今恰逢全球多款重磅生物藥專利即將到期，國內生物類似葯研發已跨入黃金髮展期。
劉世高介紹說，以腫瘤為例，中國當前的防治形勢十分嚴峻，但相對於人均 GDP 不到 1 萬美元的經濟發展現狀，原研葯的高昂價格無論是患者個人還是醫保系統均難以承受。因此，如果國產生物類似葯的定價能夠較原研葯大幅降低，使更多患者用得上用得起，那麼便可以起到顯著改善患者病情、減輕經濟負擔和扭轉防治態勢的一石三鳥之效。
事實上，大力發展仿製葯和生物類似葯，也是近一段時間以來國家醫療主管部門的政策取向。就在不久前，國務院發佈《關於改革完善仿製葯供應保障及使用政策的意見》，《意見》指出，要促進仿製葯研發，提升仿製葯質量療效，提高藥品供應保障能力，更好地滿足臨床用藥及公共衛生安全需求。
堅定選擇一次性技術
早年，劉世高曾在多家跨國葯企擔任高管，尤其是在百時美施貴寶任職質量控制總監期間，他曾以核心成員的身份參與兩款生物葯（Orencia 和 Vectbix）後期研究，積累了豐富的藥品研發、生產製造、葯政事務和質控經驗。這也使得在創立復宏漢霖之後，他與團隊在生產工藝路線的選擇上，堅定地認準了「一次性生物反應器」。
劉世高向丁香園介紹說，所謂一次性生物反應器，是與傳統的不鏽鋼反應器相對應的一種先進設備。對於需要嚴格把控資本支出的初創企業而言，想要迅速打通從研發到生產一整套流程，一次性生物反應器無疑是首選。他透露，在當初公司選擇風險投資方時，對方是否支持使用一次性生物反應器的使用是重要考量因素之一。
他表示，相較不鏽鋼反應器，一次性生物反應器的優勢主要體現在成本和效率兩個方面。不鏽鋼反應器在採購、原料獲取、質量檢測和驗證方面需要花費更長的時間，初始成本更高，而一次性生物反應器能以更低的資本支出更快地實現產品落地。在時間成本上，一次性生物反應器相較不鏽鋼反應器也有不小的優勢，後者至少要兩年時間，而前者只需一年即可投入生產。
一款新葯上市後，能否得到醫患的認可和市場的歡迎，有較大的不確定性，這對藥廠的產能彈性提出了較高要求。劉世高說，在這方面，一次性生物反應器只要提前預留好空間，上馬一條生產線 6 個月時間即可搞定，而不鏽鋼反應器一般要延宕至一年左右方能調試完畢。不鏽鋼反應器對設備的材質及安裝技術要求也很高，建造並驗證完成後，可能在 5 年內沒有問題，但周期拉長的話，一旦設備出現縫隙或消毒不徹底造成產品質量問題，往往要停產數月之久，還需與葯監部門溝通解釋，這對企業造成的損失將難以預計。
他還提到，一次性生物反應器對環境的影響也更加友好。相對不鏽鋼反應器蒸汽滅菌需要用到的大量能源和清潔劑，前者只需將無菌袋焚化處理即可。
劉世高認為，通過使用一次性生物反應器，不僅節約了不同生產批次間罐體清洗時間、降低了交叉污染的幾率，更重要的是能夠大幅度提高生產效率，顯著降低生產成本。有鑒於此，復宏漢霖不僅自身主動引進使用這一技術，而且積极參与到國家食葯監總局關於一次性工藝流程行業標準制定的工作中來。
在使用一次性技術生物反應器的過程中，復宏漢霖同技術提供方 GE 達成了密切的合作關係。劉世高對 GE 的產品和服務表示高度認可。他指出，復宏漢霖與 GE 之間建立了長期戰略合作夥伴關係，並採用了 GE 提供的大量先進生產技術。尤其可貴的是，在合作的過程中，GE 不但提供了大量的技術支持，而且後續服務十分到位，這對公司生產線的迅速建成，並且穩定使用起到了不可或缺的作用。
致力於可負擔的創新
劉世高告訴丁香園，在藥物研發過程中，復宏漢霖前瞻性地以全球聯動整合創新為產品開發理念，在中國上海、台北和美國加州均設有研發實驗室，具備了兩岸三地技術互補的突出優勢。
在訪談中，劉世高多次談到了「可負擔」一詞。他表示，為了做到這一點，經由已驗證的治療靶點發現創新生物葯也是一條可行之道。據了解，截至目前，復宏漢霖已完成 11 個產品、17 項適應症的 IND 申報，其中 1 個生物類似葯臨床 III 期試驗已順利完成，4 個生物類似葯產品進入臨床 III 期研究，位於國內同行業領先地位。
在上述研發管線中，除了利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿達木單抗、貝伐珠單抗和西妥昔單抗等重磅產品的生物類似葯之外，還包括以 VEGF2、EGFR、PD-1 和 PD-L1 為靶點的創新型藥物。HLX10（抗 PD-1 單抗）與 HLX20（抗 PD-L1 單抗）作為極具代表性的免疫抗體，可廣泛用於腫瘤的免疫療法，配合復宏漢霖其他多種單抗形成豐富的產品組合。
近日，公司產品 HLX10（抗 PD-1 單抗）聯合 HLX04（抗 VEGF 單抗）用於晚期實體瘤的治療方案獲國家藥品監督管理局臨床試驗註冊審評受理。作為國內首個獲 IND 申請受理的國產單抗聯合治療方案，這不僅是復宏漢霖聯合治療戰略的進一步落地，更是國內聯合治療領域的重要里程碑事件。
而除了研發環節專註生物類似葯和已驗證靶點外，復宏漢霖在生產環節也引入了一系列降低成本的舉措。比如通過改良生產單抗的細胞株，使之表達水平大幅提高。普通細胞株單抗產量是每升 1 克左右，經改良的高表達細胞株產量能夠達到每升 2～3 克。另外，在細胞培養時大量用到的培養基，復宏漢霖採用了自主研發而後外包生產的模式，可以比直接採購進口培養基便宜 75%。
劉世高特彆強調，物美價廉的前提是物美，可負擔的創新葯同樣要以高質量為前提。因此，復宏漢霖從成立之初，就依照歐盟藥品管理局的質量標準開展質量研究和工藝生產，在臨床前研究、臨床試驗等階段都對生物類似葯與原研葯進行了頭對頭地比較，為國際化戰略的實施打下了堅實的質量基礎。2015 年底，公司參照國際 GMP 標準，於上海市漕河涇高新技術開發區總部建成採用國際先進的一次性反應器等設備為核心技術的抗體藥物中試及產業化生產基地。目前該基地已經通過歐盟質量授權人（QP）檢查。
當下，中國患者逐漸高漲的醫療需求與醫療事業發展不平衡不充分的矛盾日益突出，尤其是在腫瘤和自身免疫性疾病等領域，這一落差尤為顯著。復宏漢霖正試圖以患者可負擔的創新來彌合矛盾並尋求發展壯大的商業機會。期待經由復宏漢霖之手，昔日高高在上的生物葯能夠儘早走入尋常百姓家，以造福廣大病患。