“復宏漢霖已經建立起了完善的研發—生產—商業化全產業鏈平台，尤其是已經建立起了先進的抗體發現和篩選的相關平台。依託於這個完整健全的體系，公司得以快速推進創新抗體的研發，生物類似葯和生物創新葯齊頭並進，前瞻性布局了一個多元化、創新的單抗及腫瘤免疫聯合療法管線。”
撰文 | 儲旻華
今年3月以來，復宏漢霖連續發佈了多項公司自主研發的生物葯的研發進展信息：
——3月3日，抗c-MET單抗HLX55用於對標準治療耐葯的晚期實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究（HLX55-001）在中國台灣完成首例患者給葯。
——3月9日，地舒單抗生物類似葯HLX14獲國家藥品監督管理局臨床試驗註冊審評受理，臨床試驗適應症為高危骨折風險的女性絕經後骨質疏鬆症。
——3月11日，重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液HLX10聯合白蛋白紫杉醇治療晚期宮頸癌患者的Ⅱ期臨床研究（NCT04150575）完成首例患者給葯。
《研發客》查閱復宏漢霖官網發現，這家因獲得中國首個生物類似葯批准而引起極大關注的生物製藥公司，有着豐富、深厚、有層次的產品管線。除已經上市的漢利康（利妥昔單抗），目前還有15個產品處在臨床開發階段，以及十多個臨床前藥物。這些產品都聚焦於腫瘤和自身免疫疾病領域。
復宏漢霖是如何通過自主創新開發出這一系列產品管線的？其研發戰略是什麼？未來又將如何布局？為此，《研發客》在近期採訪了復宏漢霖聯合創始人兼首席科學官姜偉東博士，以期對該公司的在研管線和研發實力有一個全面和深入的了解。
老百姓用得起的國際品質的創新生物葯
“我們從一開始就堅持做患者可負擔的創新生物葯。” 採訪伊始，姜博士就向《研發客》介紹，之所以選擇生物類似葯作為起始點，是因為這不僅符合當時的市場需求，還能降低公司初創期的成本和風險，為之後逐步做創新葯建立紮實的基礎。公司剛成立時，選擇先開發生物類似葯，可以降低失敗的風險，也可以快速建立起生物製藥所必需的研發團隊和技術平台。
姜偉東博士
目前，公司已經建立起了完善的研發—生產—商業化全產業鏈平台，尤其是已經建立起了先進的抗體發現和篩選的相關平台。依託於這個完整健全的體系，公司得以快速推進創新抗體的研發，生物類似葯和生物創新葯齊頭並進，前瞻性布局了一個多元化、創新的單抗及腫瘤免疫聯合療法管線。
姜博士透露，該公司的創新生物葯管線目前重點的方向有兩個：
一是以PD-1單抗HLX10為核心的單葯和聯合用藥在全球的臨床研發。姜博士稱，多項研究已經進入關鍵性臨床試驗階段（Pivotal trial），其中進展最快的今年有望報產。另一個重點方向是以HER2靶點為核心的抗體研發，聚焦於HER2陽性乳腺癌和胃癌的治療。目前公司在研管線中有多個靶向HER2不同結構域的產品，包括生物類似葯HLX02（曲妥珠單抗）和HLX11（帕妥珠單抗），一款生物創新葯HLX22，這些產品以後也有望聯合使用。
整體來看，復宏漢霖的創新葯管線對於PD-1以外其他熱門的腫瘤免疫靶點的覆蓋也比較完善（見下圖），相關靶點佔據了在研管線的一半左右。其中，HLX20（PD-L1）已經進入了臨床I期。另外，HLX23（CD73）、HLX26（LAG3）及HLX13（CTLA-4）等大量產品已經進入臨床前及IND申報階段。對於其他重要的抗腫瘤靶點，公司也都有在研藥物的儲備。例如，HLX07（創新型抗EGFR抗體）已經進入了臨床Ib/II期，HLX55（c-MET）已進入臨床I期。目前全球尚未有針對c-MET靶點的抗體藥物獲批上市，HLX55非常有希望成為同類首款。除了可以高效特異阻斷c-MET與配體的結合之外，HLX55還有一項獨特的優勢：可以同時誘導c-MET內吞和降解。通過這樣的雙重作用機制，增強了對c-MET信號通路的抑制作用，從而有望在臨床中展現出更強的抗腫瘤作用效果。還有目前處於臨床前階段的HLX56（DR）、HLX58 (Claudin 18.2)等。
當然，復宏漢霖關注的研發方向並不僅限於以上提到的靶點。姜博士介紹，考慮到研發和商業化的協同，在乳腺癌、胃癌、肝癌等腫瘤適應症上的產品，公司也會重點關注。若有需要，也會考慮從外部引進一些產品，以充實自身管線。關於大力布局創新產品的舉措，姜博士反覆強調，復宏漢霖的創始團隊對於公司的定位一直以來都是致力於不斷創新，做出低成本、高質量，患者能用得起的生物葯，這才是公司的宗旨。
“Combo + Global”充分發揮自主研發優勢
在之前的公開信息中，復宏漢霖多次提到了它的「Combo + Global」（聯合治療+國際化）差異化戰略。在採訪中，姜偉東博士也詳細解釋了這個基於抗PD-1單抗HLX10展開的免疫聯合療法戰略。
姜博士說，公司的HLX10（PD-1）和HLX04（VEGF）聯用的臨床試驗，是國內首個獲批的單抗聯用治療臨床試驗。而復宏漢霖之所以能率先布局單抗聯用領域，是和公司豐富的自有產品管線分不開的。用姜博士的話說，就是「東西都是自己的，就可以自己決定怎麼開發」。
Combo並不僅僅是抗體+抗體，也可以抗體和其他的大分子藥物、小分子以及化療藥物聯用。只要相互有協同作用，就可以聯用。目前，復宏漢霖已有8個HLX10和其他藥物聯用的臨床研究正在快速推進，並積極布局更多的聯用研究，這個PD-1免疫聯合療法的陣容可謂十分強大。
為什麼復宏漢霖會將combo作為自己的研發戰略呢？對此，姜博士引用了公司另一位創始人、首席執行官劉世高博士的話。劉博士比喻說，法國大廚之所以能做出好吃的菜，是因為他們有各種各樣的原材料，並且做出很好的搭配；而擁有眾多自主研發產品的復宏漢霖，就好比擁有了很多原材料的大廚，正好可以發揮出combo的優勢，研發出更多療效更好的治療方案。
另一方面，與獲得授權許可的藥物通常僅有中國或亞洲地區權益不同，復宏漢霖90%以上的產品都是公司自主研發，因此擁有全球權益，這就是global的基礎。這樣，公司的產品可以不受限於許可交易的條款，走向世界，在更大的市場上獲得回報，產生經濟規模效益，生產成本也進一步降低。復宏漢霖已針對3大重磅產品（HLX10、漢利康及曲妥珠單抗HLX02）同多家知名國際企業達成合作，覆蓋歐洲、拉丁美洲、東南亞、中東、北非等近100多個國家及地區，不僅將進軍歐美主流生物葯市場，更是將開拓新興市場作為全球化戰略的重點。其中HLX02在歐盟的上市申請已被歐洲藥品管理局（EMA）受理，成為首個在歐盟報產的國產單抗生物類似葯，目前已通過EMA GCP核查，GMP現場核查也已完成並按照既定計劃向前推進。
全產業鏈技術平台確保產品快速持續產出
“有這樣多的產品能夠研發出來，還是依賴於自己的技術平台。”姜博士向《研發客》介紹，復宏漢霖有一個包括抗體發現與篩選、細胞株構建、工藝研發、優化、中試，到大規模生產、質量研究的完整抗體研發和生產技術平台。
姜博士表示，他和劉世高博士原本都是做創新葯的，對如何開發創新葯有豐富的經驗。通過先做生物類似葯打好基礎，建立了完整的技術平台以後，他們首先研發了HLX07，這是一款bio-better產品。
在此基礎上，復宏漢霖又繼續研發了一系列創新的單抗產品。在技術方面，除了經典的雜交瘤、免疫小鼠外，他們還有全人源的噬菌體展示庫，如HLX20（PD-L1）就是通過自有噬菌體展示庫發現的單抗。噬菌體展示庫是一種強大的、應用廣泛地抗體製備平台技術，通過體外免疫演化的過程，可快速高效地識別並篩選出對於目標蛋白具有高親和力的抗體片段，經過序列及功能鑒定後可進一步建構成全長抗體。
此外，據姜博士介紹，公司也已構建了現在很熱的人源化羊駝單域抗體噬菌體展示庫（VHH噬菌體展示庫）的技術，庫容已達到2×1012，這幾乎已經是業界目前所能達到的庫容最高水平。VHH噬菌體展示庫能夠高效篩選出對於目標蛋白具有高親和力的單域抗體。
單域抗體即常說的「納米抗體」，是目前已知存在於自然界能結合抗原的最小單元抗體。單域抗體具有分子量小、穩定性強、易於重組表達且表達量相對較高等優點，除了自身具有成藥潛力以外，也非常適於作為各種新型抗體的基本元件，能夠方便地進一步設計構建出雙特異性甚至是多特異性抗體以及抗體偶聯藥物等。因此，單域抗體也被喻為抗體藥物研發的「魔術子彈」。
復宏漢霖構建的VHH噬菌體展示庫中的抗體骨架已大部分置換成人類序列，保留了小部分原有的親水性氨基酸序列，既實現了抗體的高度人源化又保留了親水性的優勢。未來複宏漢霖利用這個文庫進行研發，無須通過傳統的免疫動物的方法，亦無須人源化改造或親和力成熟等複雜的過程，可顯著提高雙特異性抗體等新型抗體的研發效率。可以說擁有了這個VHH噬菌體展示庫，就像擁有了抗體原件百寶箱，未來需要怎樣的抗體，從百寶箱中挑選對應的原件進行組合即可。復宏漢霖動作十分迅速，將VHH噬菌體展示庫篩選出的單域抗體結構與管線上較為成熟的單抗結合，已經構建了多個頗具潛力的雙特異性抗體結構，短期內有望在雙抗的創新研發領域為我們帶來新的驚喜。
在生產方面，姜博士特別提及，當時他們在中國率先使用了一次性生物反應容器來進行生物葯的生產，這個過程並不容易，通過與上海葯監局和國家葯監局密切溝通，最終被批准採用一次性發酵罐來進行生產。此外，公司近期完成了下游連續流技術的概念驗證性實驗室規模實驗，成為國內在連續流技術上的先驅者，在生產技術創新上不斷向新的台階邁進。
在採訪的最後，姜博士透露，復宏漢霖現在不僅在美國加州和台北具有成熟的研發中心，且已經在歐洲設有辦公室並開展了多項臨床研究，未來將進一步落地國際化戰略，在不斷創新研發的道路上穩步前行。