【腫瘤資訊】特邀蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授、中山大學附屬腫瘤醫院黃慧強教授進行專訪，就國內淋巴瘤治療中存在的難題，漢利康®在淋巴瘤患者治療中的長短期療效，真實世界中帶來的臨床獲益，以及以漢利康®為代表的中國生物類似葯的發展前景等話題展開詳盡解讀，詳情如下。
葯價是制約淋巴瘤患者接受規範治療的一大因素
吳德沛教授：自CD20單抗利妥昔單抗問世後，其聯合化療是B細胞淋巴瘤常用的一線標準治療方案，療效也得到了數萬病例的驗證，患者生存率得到了顯著改善。儘管如此，我國淋巴瘤患者的生存率跟歐美國家甚至跟日本相比，仍然存在着比較大的差距。中國淋巴瘤患者的5年長期生存率可能不足40%，而歐美國家可以達到67%甚至以上。由於高昂的藥物價格因素，很多患者因此喪失了最佳的治療機會，甚至錯失了接受標準規範治療的機會，這也是導致我國淋巴瘤患者生存率較低的重要原因之一。
因此，首個生物類似葯漢利康的問世對改變這一現狀非常關鍵。生物類似葯在確保與參照葯質量、療效和安全性相似的前提下，價格方面更加親民，很大程度上降低了患者的經濟負擔，為患者提供了另一種有效的治療選擇。
長短期療效和真實世界數據，力證漢利康®與參照葯高度相似
黃慧強教授：作為腫瘤醫生，我們非常高興迎來了免疫靶向治療時代。在這個時代里，其中一個關鍵的里程碑就是生物類似葯的發展，而首先想到的藥物就是漢利康®。漢利康®是我們中國第一個上市的生物類似葯，大量的基礎研究和臨床研究數據也證實了它的療效和安全性與原研利妥昔單抗高度相似。
其中，漢利康®與原研利妥昔單抗分別聯合化療（H-CHOP vs. R-CHOP）進行頭對頭比較的III期臨床研究（HLX01-NHL03研究）選擇了難治的瀰漫大B細胞淋巴瘤患者作為研究對象，並且按照非常嚴格的歐盟標準設計，由30多家醫院參與，共納入400多例患者。患者經6個周期治療後， H-CHOP和R-CHOP兩組的最佳總緩解率分別為94.1%和92.8%，組間差異非常小（1.4%），這是目前在生物類似葯中差異最小的，也說明漢利康®與對照的原研利妥昔單抗相似性非常高，療效和安全性高度一致。
另外，漢利康®上市後也進行了真實世界研究，有100多家中心參與，篩選了1000多例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者。數據截止時，患者接受了5～6個周期的治療。結果顯示，療效與之前III期臨床研究一致，其中20多例患者接受了漢利康®單葯治療，ORR達100%，不同疾病亞型患者ORR均超過90%。安全性方面，治療相關不良反應發生率較低，以1-2級為主，整體安全性良好。因此，這個真實世界研究也證實了漢利康®的有效性和安全性。另一個重要的數據就是III期臨床研究的長期隨訪結果；結果顯示，漢利康®與對照葯2年和3年的總生存率和無進展生存率均無統計學差異，再次證實了漢利康®作為首個生物類似葯與原研葯在療效上的等同性，這使臨床醫生和患者能夠更加放心的使用藥物。
鞘內注射、90分鐘快速滴注，漢利康®的臨床應用體現「多方獲益」
黃慧強教授：漢利康®作為中國第一個生物類似葯上市已有兩年余，我們非常關注它的療效和安全性。不管是上市前的III期臨床隨機對照研究還是上市後開展的1000多例患者的真實世界研究，結果都充分證明了其與對照葯在療效和安全性方面高度一致。結合自身的臨床體會，我們醫院應用漢利康®治療淋巴瘤患者得出的結果與上述研究相似，患者自身而言也越來越放心。
隨着生物類似葯的接踵上市，2021年4月，《生物類似葯臨床應用專家共識》在中華醫學會期刊——白血病·淋巴瘤發佈，其中明確：對於正在接受治療的患者，臨床醫生可根據患者情況，決定是否由使用參照葯轉換成使用生物類似葯。我們知道，在國外比如歐洲國家應用生物類似葯時比較謹慎的，但對照葯與生物類似葯之間的切換不需要告知患者本人，而我們國內在原研葯和生物類似葯之間的切換必須與患者溝通、解釋。
由於漢利康®在臨床中的廣泛應用，藥物的可及性從原來的45%提升到60%左右，使得淋巴瘤患者的療效顯著提高。而且我們經過探索發現漢利康®500mg/㎡能產生與更高劑量下的國外CD20單抗類似的療效，並且安全性也有保障；同時，漢利康®鞘內注射以及90分鐘快速滴注的給藥方式，都為臨床和患者帶來了相應的獲益，減輕了醫護工作者的壓力，降低了醫療成本，同時療效和安全性也能得到保障，患者滿意度和生活質量也相應改善。
此外，對於既往應用原研CD20單抗複發難治的B細胞淋巴瘤患者，尤其是中樞系統侵犯後缺少治療方案時，漢利康®單葯注射可使其獲得不錯的緩解，與其他藥物的聯合應用也能帶來更好的療效。
具有國際品質，漢利康®滿足國內淋巴瘤患者治療剛需
吳德沛教授：正如剛剛講的，我國淋巴瘤生存率落後的一大原因就是患者無法負擔高額治療費用，正是基於這個大環境、大背景，2019年2月22日，國家藥品監督管理局（NMPA）批准了復星醫藥生物製藥平台復宏漢霖研發生產的利妥昔單抗注射液漢利康®上市，成為中國首個生物類似葯，也是唯一擁有長短期療效數據的生物類似葯，開啟了中國生物類似葯的元年。
生物類似葯的上市打破了生物葯市場壟斷的格局，在確保與參照藥效等同、安全性相似的前提下，在價格方面更加親民，很多患者有機會接受標準方案的治療，生存預後也因其而獲得了明顯改善。現階段，復星醫藥已經成為我國創新葯企的成功範例，並且在《2020中國藥品研發綜合實力排行榜 TOP100》中，復星醫藥躍居亞軍，這足以凸顯復星醫藥的研發實力獲得強力認可。漢利康®作為中國首個自主研發的生物類似葯上市，為我們國家生物類似葯的研發開了先河，發揮了先鋒引導作用。
黃慧強教授：我認為全球目前已正式進入生物類似葯的時代。據不完全統計，國外有幾百個生物類似葯在開展臨床研究，國內在申請的臨床研究也近百個，但生物類似葯研究的門檻比較嚴格，每個研究最終都獲得成功的難度很大，到目前為止國內僅五六個生物類似葯正式獲批上市。但與過往相比，國內生物類似葯的發展非常快，相信未來將會有更多的生物類似葯問世。但在此期間，我們要利用成熟的工藝技術，同時嚴格把控產品質量，以保證產品的療效和安全性。
對於這些方面，漢利康®作出了很好的表率：第一，從研發開始，始終嚴格遵循歐盟質控標準，並且已經達到可以在歐洲患者身上來進行臨床研究的標準，這些也都證明漢利康®本身的生產質量非常高，是相當可靠的。第二，採用逐步遞進的原則，從分子學層面到葯代動力學到臨床療效方面，都獲得了與原研CD20單抗相似的結果。
另外，漢利康®在生產方面採用了創新 「一次性生產技術」，保證產品批次間的穩定性，最大化提升質量。因為單克隆抗體本身的特異性，其生產過程中可能存在批次之間的差異問題，如果這種差異控制在一定的範圍內，那麼就是穩定的、可接受的。漢利康®通過「一次性生產技術」，可以最大程度上保證生產質量，降低生產成本，可及性也會相應的持續提高。
走前列、當示範、做標杆，漢利康®開啟中國生物類似葯新紀元
黃慧強教授：生物類似葯的應用前景會越來越廣泛，而且會給更多的患者帶來更好的療效獲益。因為在藥物選擇時，價格和醫保覆蓋與否是患者和臨床醫生都會考慮的因素。隨着去年《中國生物類似藥專家共識》的發佈，為生物類似葯應用於臨床提供了參考依據，生物類似葯的療效及安全性與原研葯高度一致，並且具有相對的價格優勢，這就為患者帶來了更多新的選擇。
「生物類似葯」在中國還是比較新的概念，隨着我們中國首個生物類似葯漢利康®上市，加之該共識的發佈與宣傳，領域內人士和患者對其都有了更為深入的認識。
在歐洲很多國家，生物類似葯是很重要的藥物，這些國家對生物類似葯的要求非常嚴苛，療效和安全性被證實之後，市場應用佔比會非常大。比如，在德國已經有50%～60%甚至更高比例的患者使用，在丹麥這一比例已接近100%。而中國生物類似葯發展較晚，並且患者人群基數也較大，但這一比例也已經提高到40%～50%，這個結果相當令人鼓舞。這就意味着生物類似葯具有廣闊的應用前景。
淋巴瘤患者人群龐大，而且CD20單抗在淋巴瘤的治療中已有20餘年的歷史，應用價值非常高。隨着研究的深入開展，目前淋巴瘤治療方面也擁有了很多新的藥物，近年發表的一些文章中也強調了新葯與CD20單抗方案聯合是進一步提高淋巴瘤患者治療療效的重要手段。而且，據我所知漢利康®在其它疾病如自身免疫性疾病方面也具有很好的療效。相信漢利康®未來會擁有更廣闊的應用前景。
吳德沛教授：漢利康®2019年2月正式獲得批准，成為中國首個根據國家生物類似葯指導原則開發並獲批上市的藥品，填補了國內生物類似葯市場空白。兩年以來，作為首個我國自主研發的生物類似葯，漢利康®累計惠及超過5萬名中國患者，其卓越的產品品質、安全有效的臨床表現獲得了醫生、患者以及行業的認可。
復星醫藥開發類似於漢利康®這種高品質的生物類似葯，使得患者能獲得療效好、安全性高且價格惠民的好葯。也希望復星醫藥能夠擔負起民族企業的責任，做更多公益活動來幫助患者，同時通過優秀的創新技術承擔起時代交付的社會責任與歷史使命，惠及更多患者。