2022年6月6日，復宏漢霖（2696.HK）宣佈，公司自主研製的HLX35（重組人源化抗EGFR和抗4-1BB雙特異性抗體注射液）用於晚期或轉移性實體瘤治療的I期臨床研究（NCT05360381）完成首例受試者給藥。目前全球尚無靶向EGFR和4-1BB的雙特異性抗體上市，HLX35有望成為first-in-class抗EGFR×4-1BB雙抗。
EGFR和4-1BB是腫瘤發生、進展等過程中發揮着重要作用的靶點，復宏漢霖不斷探索新的治療手段，以進一步填補相關領域臨床需求。EGFR屬於受體酪氨酸激酶，在細胞增殖、分化和遷移的過程中發揮重要作用。EGFR的突變和過表達與非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌、甲狀腺癌、胃癌等實體瘤的發生密切相關[1]。4-1BB是腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達於活化的T細胞表面、NK細胞、NKT細胞等[2]。4-1BB釋放共刺激信號，一方面激活CD8+T細胞的細胞毒性作用，幫助記憶T細胞的形成；另一方面可以激活NK細胞和樹突狀細胞，進一步維持細胞毒性T細胞的激活[3]。這些特徵使得4-1BB成為癌症免疫治療領域內備受青睞的靶點,抗4-1BB單抗和雙抗潛在適應症包括晚期實體瘤、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤等。
HLX35是公司自主研發的創新型抗EGFR和抗4-1BB雙靶點的雙特異性抗體，擬用於治療晚期惡性實體瘤。根據臨床前研究結果，HLX35顯示出比抗EGFR單抗或抗4-1BB的單一或聯合治療更優越的腫瘤抑制效果。雙特異性抗體藥物可有效將兩個靶點的優勢合併在一起，HLX35可以結合在腫瘤表面的EGFR分子上，阻斷EGFR的激活和下游信號通路的磷酸化，殺死腫瘤細胞；同時還可以在EGFR的參與下，結合免疫細胞（T細胞和NK細胞）表面上的4-1BB，使更多的免疫細胞聚集在腫瘤周圍，並刺激微環境中免疫細胞的活性，從而協同殺死腫瘤細胞，提高療效。2020年11月，公司就HLX35與Binacea pharma Inc.達成獨家許可協議，授予其於除中國（包括港澳台地區）以外的全球範圍進行研究、開發、生產和商業化權利，目前HLX35在澳大利亞的I期臨床研究已獲得批准。
復宏漢霖從臨床需求出發，目前已打造出多元化的創新產品管線，在PD-1/L1、LAG-3、TIGIT、BRAF等創新靶點全面佈局，並大力推進早期研發，加速技術平台迭代升級，以抗體技術為核心，結合新型偶聯技術，着力探索多種形式的抗體偶聯分子。同時，公司將持續加碼創新，加強優質創新資產的引進和合作，「內外兼修」，不斷擴充創新潛力靶點，為全球患者帶去高質量、可負擔的創新治療方案。
關於NCT05360381
本研究為一項在晚期或轉移性實體瘤患者中開展的多中心、開放標籤I期臨床研究，旨在評估HLX35的安全性、耐受性、藥代動力學特徵及初步療效。本研究分為兩個部分：Ia期為採用「3+3」設計的劑量遞增研究；Ib期為劑量擴展研究。合格的受試者將接受每兩周一次靜脈輸注HLX35。研究的主要終點包括HLX35的安全性、劑量限制毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）及II期推薦劑量（RP2D）。次要終點包括HLX35的藥代動力學參數、藥效動力學參數、免疫原性、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和持續緩解時間（DOR）。
參考文獻
[1] Guo, G., Gong, K., Wohlfeld, B., Hatanpaa, K. J., Zhao, D., and Habib, A. A. (2015). Ligand-independent EGFR signaling. Cancer Res.75, 3436–3441.
[2] Croft M. The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases[J]. Nature Reviews Immunology, 2009, 9(4): 271-285.
[3] Hashimoto K. CD137 as an Attractive T Cell Co-Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno-Oncology Drug Development[J]. Cancers, 2021, 13(10): 2288.