2023年11月24日，復宏漢霖（2696.HK）宣布，基於與宜聯生物的合作，公司開發的靶向程序性死亡-配體1（PD-L1）的新型抗體偶聯藥物（ADC）注射用HLX43用於晚期/轉移性實體瘤治療的I期臨床研究（NCT06115642）於中國完成首例受試者給藥。HLX43是國內首個進入臨床階段的靶向PD-L1的ADC產品，有望成為First-in-class的PD-L1靶向ADC藥物。
復宏漢霖全球創新中心總經理
單永強博士
「很高興HLX43完成臨床I期研究首例受試者給藥，這一重要的里程碑標誌着復宏漢霖的ADC研發從早期邁向關鍵的臨床階段。在復宏漢霖全球創新中心，我們一直聚焦以患者為中心，專注於解決未被滿足的臨床需求，為患者提供更安全、更有效的治療方案。未來我們也將繼續深耕更多藥物形式和疾病領域，發揮團隊的創造力和合作精神，照亮患者前行的路。」
PD-L1是一類跨膜蛋白，是免疫反應中重要的負性調控因子，可通過與程序死亡受體1（PD-1）結合啟動T細胞程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸[1]。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應，或者出現耐藥[2]。鑑於PD-L1在非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等多種癌種中均有表達，且在正常組織中的表達有限，因此PD-L1在作為免疫檢查點之外，還具備開發PD-L1靶向ADC藥物的潛力，有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有效的治療方案[3]。
HLX43由高度特異性的人源化lgG1 PD-L1抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯製備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX43的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I（Topoisomerase I）小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA複製，從而導致腫瘤細胞凋亡。靜脈輸注後，HLX43的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用機制使得HLX43較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。非臨床研究結果顯示，HLX43具有良好的抗腫瘤活性和安全性，並在抗PD-1單抗耐藥的非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等腫瘤模型中顯示出良好的腫瘤殺傷效果。該研究數據已於2023歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會以壁報形式進行展示。
復宏漢霖從臨床需求出發，目前已打造出多元化、高質量的創新產品管線，涵蓋60多個分子，覆蓋單抗、雙抗、抗體偶聯藥物（ADC）、重組蛋白、小分子偶聯藥物等藥物形式，圍繞PD-1/L1、LAG-3、GARP、TIGIT、BRAF等創新靶點全面布局。未來，公司將繼續以抗體為核心，推動更多創新產品的臨床研究，期待早日為更多患者帶來可負擔的高品質生物藥。
關於NCT06115642
本研究為一項評估HLX43在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性的開放、劑量遞增、首次人體I期臨床研究。研究將採用「3+3」方法，設計6個劑量水平（0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、6 mg/kg、8 mg/kg），患者將接受不同水平的HLX43靜脈輸注給藥，每三周一次。劑量限制性毒性（DLT）觀察期為HLX43首次給藥後的三周。本研究的主要終點為DLT觀察期內每個劑量組發生DLT事件的患者比例，以及HLX43的最大耐受劑量（MTD）。次要終點包含安全性、藥代動力學參數、免疫原性、初步療效、藥效學指標，以及潛在預測性和耐藥性生物標誌物。
【參考文獻】
[1] Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American Journal of Cancer Research, 2020, 10(3):727-742.
[2] Attili I, Tarantino P, Passaro A, et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154.
[3] Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.