近日，復宏漢霖針對創新型抗PD-1單抗H藥（漢斯狀®，斯魯利單抗）作用機制的研究結果在抗體領域權威期刊mAbs成功發表。研究結果揭示了斯魯利單抗發揮優異療效的差異化分子機制。同時，研究發現，相較斯魯利單抗單藥治療，斯魯利單抗與復宏漢霖自研抗TIGIT Fc融合蛋白HLX53及抗LAG-3單抗HLX26等免疫檢查點抑制劑的雙免疫療法可進一步提高抗腫瘤療效，有望為腫瘤患者帶來更高效的臨床治療選擇。
近年來，免疫檢查點抑制劑的開發促進了腫瘤免疫治療的快速發展。免疫檢查點是維持免疫應答、保護正常組織的關鍵蛋白分子，但也會被腫瘤細胞利用，逃避免疫系統的監測和攻擊[1-3]。其中，以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑，可通過阻斷PD-1/L1信號通路，恢復免疫系統對腫瘤細胞的殺傷能力，已廣泛應用於多類惡性腫瘤的臨床治療[4]。H藥 漢斯狀®為復宏漢霖自主研發的重組人源化抗PD-1單抗注射液，目前已被批准用於治療微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤、鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）、廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）和食管鱗狀細胞癌（ESCC）4項適應症，惠及逾80,000患者。
基於斯魯利單抗在小細胞肺癌的治療中展現出優異療效，H藥成為全球首個獲批一線治療小細胞肺癌的抗PD-1單抗。相關研究結果顯示，H藥斯魯利單抗具有與Pembrolizumab相近的結合表位，但其在重鏈和輕鏈的空間利用方式上較為獨特，或將促成了斯魯利單抗與PD-1受體間差異化的相互作用。此外，鑑於獨特的識別模式，斯魯利單抗相對同類PD-1抑制劑而言展現出較高的人PD-1親和力水平（KD=2.42 nM)，且擁有較強的PD-1內吞活性，減少T細胞表面留存的PD-1受體數目[5]。為進一步探索斯魯利單抗的分子作用機制，本研究分析了PD-1/L1信號通路上關鍵蛋白的表達水平。研究結果顯示，斯魯利單抗能夠減少PD-1對免疫共刺激分子CD28的募集，從而減少磷酸化酶SHP2對CD28的去磷酸化作用，更大程度保留CD28傳遞的信號[6-8]，因此，斯魯利單抗進一步提高了信號通路下游AKT蛋白的活性[9]，促進T細胞的持續、穩健活化。
與此同時，研究者進一步探索了斯魯利單抗、Pembrolizumab等抗PD-1單抗協同其他免疫檢查點抑制劑的雙免疫聯合療法的抗腫瘤療效。研究結果顯示，斯魯利單抗聯合 HLX53（抗TIGIT Fc融合蛋白）能夠雙重阻斷 PD-1/TIGIT信號傳導，在抗腫瘤活性（TGI/生存率）上優於PD-1抑制劑單藥療法，且斯魯利單抗/HLX53聯合治療組較Pembrolizumab/HLX53潛在抗腫瘤活性更高。與Pembrolizumab 和Tiragolumab（抗TIGIT抗體） 的聯合療法相比，斯魯利單抗聯合HLX53能夠顯著增強效應CD4+T細胞、CD8+T細胞等免疫細胞在腫瘤內的浸潤。此外，一系列研究數據表明，與Pembrolizumab/HLX53或Pembrolizumab/Tiragolumab聯合療法相比，斯魯利單抗/HLX53的聯合療法對腫瘤微環境的誘導作用更強，有利於調動免疫細胞將 「冷 」腫瘤變為 「熱 」腫瘤（SCLC通常被認為是一種免疫冷腫瘤），從而提高腫瘤免疫療法的療效。除TIGIT抑制劑外，斯魯利單抗聯合 HLX26（抗LAG-3單抗）也呈現出較單藥治療更強的抗腫瘤活性，有望進一步放大斯魯利單抗作為免疫基石藥物的治療優勢。
未來，復宏漢霖將繼續以臨床需求為導向，進一步拓展H藥差異化、多維度的臨床布局；同時，基於豐富的自研管線，積極探索H藥與自有單抗產品、化療等治療手段開展聯合治療，充分挖掘免疫療法的治療潛力，為全球患者帶去高品質、可負擔的創新治療方案。
參考文獻
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9. Primavera E, et al. Computer-Aided Identification of Kinase-Targeted Small Molecules for Cancer: A Review on AKT Protein. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(7):993.
關於mAbs
mAbs 為多學科開放獲取期刊，專攻抗體工藝技術的研究與開發。該雜誌聚焦科學和醫學領域，讀者群體廣泛，包括：科學家、臨床研究人員和醫生，以及技術轉讓、法規、投資、療法規劃規範等方面的專家。