近日，FDA宣布批准了第五個生物類似葯Renflexis（infliximab-abda），這也是原研葯Remicade（英夫利昔單抗，類克）第二個獲批上市的生物類似葯。
有數據顯示，單抗生物類似葯近幾年非常火熱，預計2020年全球生物類似葯市場將達240億美元，中國也將成為僅次於歐美的第三大生物類似葯市場。目前國內生物類似葯在研項目主要集中在五大靶點，分別為TNF-、VEGF、EGFR、Her-2、CD20，相關生物類似葯在研企業均超過了15家。
記者在採訪中了解到，儘管生物類似葯研發看起來如火如荼，但實際上暗流湧現：在2012年之前申報的IND中，有許多產品的氨基酸序列是錯的，針對上述熱門靶點真正的生物類似葯並不多，其中還有部分生物類似葯按照“新葯”途徑申報，未來能否滿足國家最新標準獲批上市存在一定挑戰。
另一方面是生物類似葯研發複雜，投入巨大，國內扎堆研發現象明顯，未來生物類似葯上市後的市場佔有率很大程度上還要取決於獲批的先後順序。
此外，專利到期的重磅炸彈生物葯本身數量有限，生物類似葯發展空間相應地也存在天花板，這提示企業亟需探索出新的發展方向在生物葯市場站穩腳跟。
“降本”技術：質量、速度、價格競爭關鍵
自CFDA發布《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》至今已過去兩年，我國生物類似葯研發和申報路徑正逐漸清晰。但據業內專家反映，由於評審的具體標準及相關細則尚未出台，現在除了明確Ⅱ期臨床試驗可以減免外，生物類似葯整個開發過程仍然十分繁瑣，給企業帶來了不少經濟負擔。
普華永道中國醫藥行業管理諮詢合伙人徐佳指出，依照現行臨床試驗的規定，生物類似葯研發成本相當高昂，其研發過程的複雜度與不確定性比化學仿製葯高出很多，對於藥廠的生產技術要求更為嚴格。因此，葯企需要積極創新解決方案來克服目前的挑戰與困難。
“降低生物類似葯研發成本決不能以犧牲質量為代價。”在復宏漢霖總裁兼首席執行官劉世高看來，做到質優價廉的唯一方法就是採用創新的技術，他以復宏漢霖在生物類似葯開發過程中的經驗，從四個方面介紹了自己的思考：
第一，高表達細胞株技術。生產過程中所使用的細胞株是決定成本的重要因素，如果單位體積的細胞表達量提升一倍，成本就有望降低一半。
第二，一次性生產技術。這一技術的最大優點是前期投入成本不高，節省時間，同時也避免了生產過程中交叉污染帶來的風險。以前細胞表達量較低制約企業必須依賴於大規模生產以滿足產量需求，如今生產規模正隨着細胞表達量的升高而逐漸縮小，一次性生物反應器正逐步取代原有的不鏽鋼反應器。
第三，自主研發的細胞培養基。目前我國細胞培養基主要依賴從國外進口，這也是導致生物製藥成本高昂的原因之一。進口培養基價格每升達到20美元以上，我們技術團隊自己開發的培養基配方委託國外CMO公司生產，成本得到了大幅降低。
第四，自動化技術。以上海為代表的發達城市的人力成本越來越高，如果企業想要在人力成本上打造出優勢，利用人工智能等高科技技術以機械操作取代人工操作就是可以突破的方向。
質量、速度和價格，通常被認為是生物類似葯市場競爭中脫穎而出的關鍵。“開發速度之所以非常重要，是因為如果企業進入市場時已經落後於前三家或前五家，市場份額就會變得非常小，定價也會受制於前者，導致投資回報大大降低。”但劉世高強調，質量仍然是首位競爭要素，在保證藥物安全有效的基礎上做到與國際質量標準接軌，始終值得企業思考。
“老樹開花”：成熟靶點新策略
眾所周知，由於原研生物葯重磅大品種目屈指可數，加上專利到期日的限制，能夠產生高回報的生物類似藥品種相對是比較有限的。因此，無論是美國還是中國，許多公司並非僅依靠生物類似藥單一領域，而是以生物類似葯為基礎，同時開發me-too、biobetter、biosuperior等創新葯。
憑藉生物類似葯開發積累的經驗，在已經通過驗證的靶點上進一步尋求差異化開發，不僅有利於提高研發成功率，也為企業進入新領域提供了機會。
劉世高以目前備受抗體治療關注的癌症領域為例指出，原研葯企一般只關心黑色素瘤、結直腸癌等西方國家高發的癌症，而忽視了食管癌、胃癌這些亞洲國家高發的癌種，“如果我們研發的biobetter抗體能夠針對這些原研葯關注範圍之外的適應症，表現出良好的臨床療效，不失為一種低風險的first-in-class策略。”
另一種策略則是創新產品模式。隨着腫瘤治療聯合用藥成為業內共識，各大葯企巨頭正紛紛通過新老產品組合的形式開闢聯合治療的新戰場，旨在擴寬原有市場。
據了解，腫瘤治療性單抗主要分為三種類型：第一類是直接攻擊腫瘤的抗體，與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合後，可通過不同的生物學作用抑制腫瘤細胞的生長，主要作用靶點包括EGFR、Her-2等；第二類是抑制腫瘤血管增生的抗體，通過與血管內皮細胞上相應的受體結合，阻斷癌細胞營養途徑抑制腫瘤生長，主要作用靶點包括VEGF等；第三類是以免疫檢查點為代表的腫瘤免疫治療抗體，如時下熱門的PD-1/L1、CTLA4等抗體。
記者在檢索ClinicalTrials.gov網站時發現，在抗體類組合療法中，既有針對上述同一機理、不同靶點的組合，也有針對不同機理、不同靶點的組合，既有成熟靶點間的結合，也有成熟靶點與新靶點相結合，可謂是百花齊放。
這同時也帶來了另一大問題，即使大勢所趨的組合療法療效提升顯著，以國內一個單抗都面臨買不起的支付水平，中國患者又如何負擔得起兩個以上的單抗的治療費用？
劉世高認為，按照單抗現有平均10萬美元/年的售價計算，美國市場同樣會面臨單抗組合療法的支付瓶頸，商業保險恐怕也難以全部買單。但如果企業以一個抗體的價格開發出三個抗體，或者以半個抗體的價格開發出兩個抗體，這樣就可以形成成本競爭優勢，讓多個抗體聯合治療得到普及化，從而惠及更多患者。
“得益於本土市場的空間很大，加上我們採取了創新技術降低成本，相比韓國企業和歐美企業都具有更好的經濟規模效益。”據劉世高介紹，目前復宏漢霖已擁有全球組合療法7個最熱門靶點中的6個，“一旦大葯企組合療法Ⅱ期或者Ⅲ期臨床試驗結果非常好，我們就快速跟進。”