复宏汉霖是复星医药集团旗下生物制药业务板块的主体公司，有人对复星的这块业务做出如此评价——“给我一个板块，我能翘起千亿市值”，在过去的一个多月，复星医药的股价走势可谓气势如虹，市值也突破千亿。这其中很大一方面的推动因素便是复宏汉霖生物药开发的利好消息不断，步入可以预见的收获期。
复宏汉霖由复星医药与美国科学家团队于2009年12月合资组建，主要从事单克隆抗体生物类似药、生物改良药以及创新型单抗的研发及产业化，是国内生物药开发的领军企业之一。公司成立7年来，已完成8个产品、13项适应症IND申报的高效研发，获得CFDA 6个产品、11项适应症的临床试验许可，其中3个产品处于临床III期。
10月30日，复宏汉霖向CFDA递交的HLX01（重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液）上市申请获得受理，意味着复宏汉霖有望成为国内第一个上市美罗华生物类似药的企业。复宏汉霖眼下也在积极筹备HLX01获批后的投产上市工作，包括新建了6条2000L的一次性生产线。很多人可能会好奇，HLX01如何做到在国内抢先报产？在美罗华通过谈判方式大幅降价进入国家医保目录后，HLX01会如何定价？复宏汉霖其他生药物产品的后续开发计划如何？带着这些问题，医药魔方采访了复宏汉霖总裁兼CEO刘世高博士，聆听他讲述复宏汉霖的生物药开发故事。
HLX01的冲刺上市之路
HLX01是罗氏重磅炸弹药物美罗华（利妥昔单抗）的生物类似药。根据医药魔方销售数据库，罗氏美罗华2016年的全球销售额高达73亿瑞士法郎，是全球排名第5的畅销药。不过美罗华在欧洲的专利保护已经于2014年底到期，在美国的专利保护将于2018年到期，目前正面临生物类似药的冲击。
国内开发美罗华生物类似药并注册申报的企业已经超过10家，其中包括三生国健、复宏汉霖、信达生物、海正药业、正大天晴、华兰生物、丽珠单抗等知名企业，另外还有来自万乐药业、山东新时代等5家企业针对CD20这个靶点的单抗品种申报，竞争可谓十分激烈。不过在中信国健的上市申请因为临床自查而撤回后，复宏汉霖成为国内企业中最先报产的一个。
刘世高告诉记者，中国的生物类似药监管政策文件《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》在2015年2月28日方才正式出台，但是复宏汉霖从HLX01立项之初就严格按照欧盟的质量标准开展药学研究并在2012年5月提交了临床申请，因为药学、毒理学方面的资料比较扎实，复宏汉霖在2014年3月获得了CFDA签发的HLX01用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I~III期临床大批件（即临床I、II、III期试验一起批准），距离递交临床申请不到2年时间，这在当时注册申请积压比较严重的情况下已经算是非常快速的了。
“从2009年开始到现在，我们一直坚持按照国际质量标准进行药学质量对比，并与原研药做头对头的比较研究。这个过程是循序渐进的，我们会先通过药学质量对比研究验证自己的产品和原研药在结构和功能是高度类似，之后再进行动物模型实验，包括毒性与毒理学对比。在临床试验过程中，HLX01与原研药美罗华的药效对比分为两个阶段：第一个阶段是I期的药物代谢动力学（PK）和药物效应动力学（PD）头对头对比，主要是为研究产品的生物类似性。在此基础上，再做III期的疗效头对头对比。”
刘世高强调道：“质量是产品的生命力，在抗体药领域，必须高度重视质量。生物药都是大分子，即使是极小的细节都可能影响最终的产品质量。倘若因质量不过关而应用到临床，产生了负面效果，不仅公司陷入声誉危机，还会祸害整个产业。”
让国内患者用上质高价优的生物药
走出漕河泾开发区地铁站，复星医药高高耸立的公司招牌便直映眼帘。复星医药集团在漕河泾开发区有四栋大楼屹立，分别是他们的行政、研发、生产中心。因为生物药的生产污染很小，复宏汉霖的生产中心大楼也坐落在这个园区。复宏汉霖的生产基地在2015年底已经完成建设，现已通过欧盟质量授权人（QP）检查。
在问及HLX01如果上市会定一个什么样的价格时，刘世高婉转告诉记者：“准确数字现在不方便透露，但肯定是一个有感的价格，因为复宏汉霖在生产成本方面有非常大的优势。首先，复宏汉霖采用了高表达的细胞株，将平均1g/L的细胞株单抗产量提高到了3g/L，直接降低了生产成本。其次，公司采用了先进的一次性生产技术，因建厂成本低，能耗少、环保等优势，使整体成本降低了20%~30%。第三，细胞培养基是公司自主研发的，相比直接采购进口培养基使成本大幅降低。最后，公司的厂房设计允许同时生产多个项目，提高了厂房产能使用率，摊薄了固定成本 。”
复宏汉霖的6条2000L一次性生物反应器生产线
刘世高透露，早在2009年，复宏汉霖仅有数十名员工，当时的表达量还做不到1g/L。通过不断地吸纳全产业链（细胞工艺开发上下游、制剂、质量、生产）的人才，现在公司有近500名员工，包括30多位海外资深研发人才，已经能够将一些创新单抗的表达量做到5g/L。
“只有通过对工艺的持续改良和精雕细琢，才得以开发出高质量的抗体药物，这个过程需要有一种工匠精神。另外，复宏汉霖背靠大股东复星集团，未来复星可能会推出一系列的商业保险，惠及更多患者。我们的愿景就是让国内患者用上质高价优的生物药。”刘世高补充道。
人社保今年7月份公布了36个医保谈判成功品种的名单和价格。美罗华谈判成功，价格降幅明显，500mg/50ml/瓶这个规格从16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小规格也降到2418元，不过报销范围限复发或耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤，患者住院需要自付30%，而且医保最多支付8个疗程（一个疗程通常要给药4次），患者的整体负担依然较重。HLX01在价格上能给患者带来什么样的实惠也是大家非常期待看到的。
值得一提的是，除了药效上可以媲美原研药之外，复宏汉霖还希望HLX01能覆盖更多患者群体。据悉，美罗华在国外虽然获批了血液肿瘤和自身免疫疾病两大类适应症，但在国内仅获批用于血液肿瘤患者。HLX01此次是以NHL的适应症申报上市，RA的适应症开发也已经进入I期临床阶段。
“如果一个药物在两个科室都可以使用（肿瘤科和风湿免疫科），医院从管理角度上可能也会更加愿意采用”，刘世高笑言，“目前治疗RA的生物药主要还集中在TNF-α这个靶点，我们自身的HLX 03（阿达木单抗类似物）也是这个靶点，针对不同靶点的抗体药物也给医生以及患者多了一个药物选择。相比TNF-α药物通常每2~4周注射1次的频率，利妥昔单抗只需要在第0周和第2周各注射1次，就能维持6~9个月的疗效，对患者造成的经济负担会减轻不小，使用便捷性也比较高。”
创新循序渐进，满足不断提升的临床需求
“在国外，如果一个靶点有3~5家企业投入的话，其他企业就会慎重考虑了；而在中国好像并不是这样，所以我们也要考虑一些差异化竞争策略，比如HLX03（阿达木单抗），由于国内企业一般都聚焦类风湿关节炎、强直性脊柱炎等适应症的开发，我们就选择先从银屑病的适应症入手。一方面是竞争，一方面也是为了更好满足临床需求。”
刘世高告诉记者，复宏汉霖的pipeline主要分为两大类，第一类是生物类似药，其进展较快，除了HLX01之外，HLX02（曲妥珠单抗类似物）和HLX03（阿达木单抗类似物）也已经进入临床III期。除了持续强化生物类似药的管线，公司还采用“循序渐进”的创新模式，大力发展创新药，主要是针对已经验证的优质靶点，开发Bio-Better和Fast-Follow的改良式创新药，比较有代表性的是HLX 06（anti-VEGFR2）和HLX 10（anti-PD1），均同时在中国大陆、美国、台湾三地申报临床并且获得了FDA的临床试验许可。
为什么要采用“循序渐进”的创新模式？刘世高说，这也是基于“让大部分人都能负担得起”的理念设计的。目前我国依旧是发展中国家，老百姓的收入有限，生物类似药开发成本低，老百姓相对还负担得起。倘若直接做原研药的话，失败率较高，导致开发成功的创新药必然价格高昂。当然，随着老百姓收入的不断提高，复宏汉霖也在开发一些稳健的创新药（Bio-Better及Fast-Follow），进行第二代改良式的创新，以满足患者不断提升的需求。
“国际化”不停歇，服务一带一路
近期中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，刘世高认为其中关于鼓励国际化和支持创新的举措与复宏汉霖及复星医药的战略高度一致。为响应复星医药集团创新国际化的战略，复宏汉霖未来也将有更多的产品服务于东南亚、中亚、东欧、金砖十国、薄荷四国等16个人口总量与中国相当的“一带一路”国家及地区。
虽然辉瑞、安进、韩国的三星等发达国家的企业也可以生产出高质量的生物类似药，但是成本都不占优势，而“一带一路”沿线国家和地区的经济条件比较落后，大多数居民难以负担得起，这便是复宏汉霖走出去的底气。此外，复宏汉霖的HLX02项目也正在“试水”国际多中心III期临床试验，积极响应祖国的“一带一路”战略，服务东欧等国家，争取让全世界的患者都能用得起生物药。
祖籍在徐州、出生在台湾、成长在海外，刘世高是一个典型的“国际化人才”。在采访的最后，当记者问道能否用几句话对自己的人生经历和公司发展做一个概括时，刘世高采用了当下很时髦的一句话——愿出走半生，归来仍是少年，而对于复宏汉霖的公司价值观，刘世高的总结是“天道酬诚，愿天下患者都用得起生物药”，这真的是再贴切不过的两句话了。