2019年12月7日，由美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）主办的第61届美国血液学会年会在美国佛罗里达州奥兰多顺利召开。复宏汉霖在大会上分享了汉利康®（HLX01，利妥昔单抗注射液）临床研究及群体药物代谢动力学（population pharmacokinetics, PopPK）研究的最新进展。
以下为本次数据发布的详细信息：
论文题目：First China Approved Rituximab Biosimilar HLX01: Pharmacokinetics, Safety and Efficacy Comparison to Reference Rituximab in the Phase 3 Diffuse Large B-Cell Lymphoma Study
讲者：石远凯 教授 中国医学科学院肿瘤医院
壁报ID：2878
时间：2019年12月8日，18:00-20:00
地点：美国佛罗里达州奥兰多国家会展中心2层B厅
HLX01（商品名：汉利康®）是首个中国自主开发的利妥昔单抗生物类似药，于2019年2月正式获得国家药监局新药上市注册批准，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。2019年第72届年欧洲风湿病学年会上，在195例类风湿性关节炎患者中进行的1/2期类风湿性关节炎临床试验（HLX01-RA01）数据首次公布，研究表明HLX01与原研利妥昔单抗（欧洲市售）具有相似的药代动力学特征、安全性及有效性。在2019年ESMO及ESMO-Asia大会上进一步报告了在110例CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中开展的HLX01 3期临床试验（HLX01-NHL03）中HLX01与原研利妥昔单抗（中国市售）的群体药代动力学模型验证。此次2019年第61届ASH年会上，复宏汉霖公布了HLX01 1/2期试验（HLX01-RA01）和HLX01 3期临床试验（HLX01-NHL03）的主要终点，PopPK模型建立、种族相似性比较及完整的外部数据验证。
试验设计
HLX01-NHL03是一项多中心、随机化、双盲、平行活性对照的3期临床试验（NCT02787239）。纳入临床试验的407例CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者1：1随机分配接受HLX01或原研利妥昔单抗（中国市售）与原有化疗药物联合治疗。六个治疗周期后的最佳总缓解率（best overall response rate, ORR6cycle）为主要疗效终点。HLX01-RA01共纳入195例类风湿关节炎（RA）患者（HLX01组：97例；利妥昔单抗（欧洲市售）组：98例；血清样本4289份），主要终点为从0到趋近于无穷大的血药浓度时间曲线下面积（AUC0–inf）。根据HLX01-RA01试验（NCT03355872）的药代动力学（PK）数据，采用非线性混合效应模型（NONMEM®）以及考虑到交互作用的一级拟合方法（FOCEI）建立PopPK模型。为评估药代动力学 (PK) 与药效学 (PD) 的相关性，重要协变量（如人口统计、病理生理/疾病状况等）被纳入模型分析。基于筛选后的协变量，对模型进行了1000次模拟检验，然后使用110例DLCBL患者的PK数据对模型进行验证，进一步与已发表的高加索人种药代学数据进行了比较。
图1. HLX01-NHL03 试验设计
图2. HLX01-RA01试验设计
试验结果
HLX01-NHL03结果显示，HLX01组的ORR6cycle 和95%置信区间为92.8%（88.19%，96.00%），原研利妥昔单抗（中国市售）的ORR6cycle 和95%置信区间为94.1% （89.77%，97.04%），两组ORR6cycle风险差为1.4%，其95%置信区间（−3.59%，6.32%）落在了预设的等效区间（-12%，+12%）内。在HLX01-RA01研究中，HLX01与原研利妥昔单抗（欧洲市售）的AUC0–inf几何均数比值为104.32%，90% 置信区间为（96.49%, 112.80%），在80-125%的药代学生物等效性范围内。药代动力学模型为具有一级消除速率的二室模型。外部验证结果显示，基于RA患者建立的PopPK模型可以充分描述原研利妥昔单抗在DLBCL患者体内的血药浓度，且HLX01与不同来源的利妥昔单抗药代学特性相似。中国患者的药代学参数也与已发表的高加索患者数据相似。
图3. HLX01-NHL03及HLX01-RA01的主要终点
图4. 各组数据间的最终模拟图和中国患者与高加索患者的PK相似性
结论
HLX01与原研利妥昔单抗（中国市售）在CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗中呈现相似的疗效和安全性。HLX01与原研利妥昔单抗（欧洲市售）在类风湿关节炎的治疗中也呈现相似的药代动力学特征。群体药代动力学模型证实了HLX01与两种来源的原研利妥昔单抗在治疗中具有相似的药代动力学特征，在类风湿关节炎患者和CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者、不同种族患者中利妥昔单抗均呈现相似的药代动力学特征。
关于复宏汉霖
复宏汉霖（2696.HK）是一家中国领先的生物制药公司，旨在为全球患者提供质高价优的创新生物药，产品覆盖肿瘤、自身免疫性疾病等领域。自2010年成立以来，公司以全球联动、整合创新为产品开发理念，在中国上海、中国台北和美国加州均设有研发中心，具备了协同增效的突出优势。复宏汉霖主要的产品开发策略是仿创结合，从生物类似药起步，逐步开发创新型单抗产品，结合自主开发的抗PD-1和PD-L1单抗，在国内率先推出免疫联合疗法，前瞻性布局了一个多元化、创新单抗及肿瘤免疫联合疗法管线，打造出研究、开发、商业化生产的综合性生物医药全产业链平台。2019年9月25日，复宏汉霖在香港联合交易所有限公司主板上市，股票代码：2696.HK。
截至目前，复宏汉霖已有1个产品成功上市，2个产品获得中国新药上市申请受理，1个产品获得欧盟新药上市申请受理，14个产品、6个联合治疗方案在全球范围内开展20多项临床试验。其中，公司首款重磅产品汉利康®（利妥昔单抗注射液）于2019年2月获国家药监局新药上市注册批准，成为中国首个获批上市的生物类似药。HLX03（阿达木单抗注射液）与HLX02（注射用曲妥珠单抗）已获国家药监局新药上市申请受理，现已纳入优先审评程序。HLX02相继在中国大陆、乌克兰、欧盟波兰和菲律宾全面启动国际多中心3期临床试验，成为国内首个开展国际多中心3期临床研究的生物类似药，并于2019年6月获欧洲药品管理局上市申请受理。此外，公司已陆续就HLX10与自有产品HLX04（贝伐珠单抗生物类似药）等单抗以及化疗联用开展多项肿瘤免疫联合疗法，在全球范围内开展多个临床研究。