曲妥珠单抗HLX02欧盟上市申请近日获得了欧洲药品管理局（EMA）推荐批准，有望成为首个在欧盟上市的国产单抗生物类似药。该药物国际多中心III期临床试验的主要研究者之一张清媛教授为我们分享了研究结果及其对临床实践带来的影响。
乳腺癌发病率现已位居我国女性恶性肿瘤之首，每年新发病例约27万例，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性者约占20%。作为最早上市的HER2抑制剂，曲妥珠单抗在过去二十多年间明显提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但是由于价格昂贵、各地医保水平不均等原因，目前还有很多乳腺癌患者未能从中获益。
国产曲妥珠单抗生物类似药的出现，为国内乃至全球HER2阳性乳腺癌患者带来了接受靶向治疗的机会。“医学界”特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为我们介绍了复宏汉霖曲妥珠单抗HLX02的临床试验数据、审评情况以及国产生物类似药的发展前景。
国产生物类似药曲妥珠单抗有望欧洲上市，改变国际乳腺癌治疗格局
医学界：既往HER2阳性乳腺癌由于缺乏靶向药物，曾经是治疗效果较差的一种亚型。过去20年间，多个针对HER2的新型靶向药上市，彻底改变了这个现状。请您谈谈我国HER2阳性乳腺癌的治疗与用药现状如何？
张清媛教授：无论是国际还是国内，乳腺癌都是发病率最高的女性恶性肿瘤。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的主要类型之一，约占全部乳腺癌的20%左右，该类型恶性程度高，预后差、易复发。曲妥珠单抗的临床应用很大程度上提高了HER2阳性乳腺癌患者的总体生存率。自曲妥珠单抗上市以来，一直是HER2阳性乳腺癌患者临床治疗金标准。
曲妥珠单抗在我国已上市近20年，虽然于2017年进入医保目录，但是价格仍然比较昂贵，加上药品供需不平衡、各地区医保水平不均等原因，还有很多患者未能得到治疗机会。因此亟需高质量的曲妥珠单抗生物类似药，让更多乳腺癌患者获益。
医学界：据悉，复宏汉霖曲妥珠单抗HLX02已顺利完成GCP（药品临床试验管理规范）和GMP（药品生产质量管理规范）现场检查，并于近期获得EMA推荐批准上市销售许可的积极意见，有望成为首个在欧盟上市的国产单抗生物类似药，这对于改变乳腺癌临床治疗格局有何影响和意义？
张清媛教授：我们知道，欧盟是全球生物类似药最主要的成熟市场，EMA被认为是国际最严格、最高标准的新药审批机构之一。HLX02获得欧盟的认可，说明复宏汉霖生产和研发的曲妥珠单抗具备了符合欧盟标准的品质。期待国产曲妥珠单抗HLX02早日上市，为乳腺癌患者提供国际品质的治疗选择，相信其上市将大大提升HER2阳性乳腺癌患者的用药覆盖率。
医学界：曲妥珠单抗HLX02在中国大陆、乌克兰、欧盟波兰和菲律宾开展国际多中心III期临床试验，是国内首个开展国际多中心III期临床研究的生物类似药。请问该研究的亮点有哪些？HLX02在疗效和安全性方面与原研曲妥珠单抗相比表现如何？曲妥珠单抗HLX02顺利完成EMA的GCP检查，您作为研究者，如何看待其代表的意义？
张清媛教授：该研究是一项随机、双盲、平行对照的国际多中心（中国、乌克兰、菲律宾、波兰）III期试验，同时遵循人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）、EMA和中国国家药品监督管理局（NMPA）的有关GCP规范和法规。由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头，共有89个研究中心参与这项研究，入组受试者649例，试验规模庞大。
研究结果显示，曲妥珠单抗HLX02 24周的客观缓解率（ORR）与欧盟来源曲妥珠单抗等效，分别为71.0%和71.4%，两组差异无统计学意义（p=0.952），且ORR组间差异（-0.4；95%CI: -7.4%~6.6%）也在预设等效范围内（±13.5%）。在安全性方面，两组患者包括心脏疾病相关的不良事件发生率也相似（p>0.05）。
我们作为HLX02国际多中心III期临床试验的一个中心，受到了欧盟EMA的检查员的现场检查。在为期5天的检查过程中，检查员对HLX02项目伦理合规性、受试者入选资格、研究期间的治疗、不良事件、合并用药、疗效评价、药品管理、生物样本采集管理等受试者中心访视流程、数据、文件进行了全面而细致的检查。在与我院研究团队多次深入沟通交流后，检查员对HLX02项目和我们中心的项目管理表示认可，最终正式的检查报告显示该临床试验符合GCP要求，提交的临床试验数据可用于支持HLX02的上市申请。
此次HLX02顺利通过EMA的GCP检查，说明HLX02的国际多中心III期临床试验在方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告等各方面均符合国际临床试验标准。这代表着我国的生物类似药临床研究水平得到国际上的肯定，对于未来生物类似药的研发可谓起到了良好示范作用，是国内临床试验历程中的一次飞跃。
国产生物类似药获得医保政策支持，将进一步提高临床普及率
医学界：在曲妥珠单抗HLX02之前，2019年2月，复宏汉霖汉利康正式获得中国国家药监局批准，成为首个于中国上市的生物类似药。至今在临床应用已经超过一年的时间，作为国内血液领域的顶级专家，您如何评价汉利康在临床应用中的表现？您认为生物类似药的临床普及还有哪些困难和挑战？
张清媛教授：生物类似药是在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。根据目前汉利康在临床应用的情况来看，该药与原研利妥昔单抗在疗效上无差异，安全性上表现良好。
在临床普及方面，汉利康作为首款国内上市的生物类似药，由于当时各地对生物类似药的医保准入路径尚不清晰，进院环节上也会受到医院药事会召开时间、流程等影响，这其实是降低了患者使用到质高价优生物类似药的速度。
目前国家医疗保障局已出台《基本医疗保险用药管理暂行办法（征求意见稿）》，提出谈判药品的同通用名药品可以直接挂网采购。希望随着一系列政策的落地，能够明确生物类似药的准入路径，加快生物类似药的挂网采购，进一步提高临床普及率。
曲妥珠单抗HLX02登上世界舞台，为国内外患者带来质高价优新选择
医学界：曲妥珠单抗HLX02在欧盟的进程象征着国产生物药已经走向了世界舞台，这对于未来中国生物类似药的发展有怎样的重要意义？HLX02在国内申报新药上市并获受理，您对该药的未来有何期望？
张清媛教授：中国制造的生物类似药获得欧盟主流市场的认可，将有助于中国生物类似药标准整体与国际接轨，我国生物类似药研发和生产将更加规范化。曲妥珠单抗HLX02获批上市后带来市场的良性竞争，有望为更大一部分早期、晚期HER2阳性乳腺癌患者带来更好的生存获益，也为医生及患者均提供了更多治疗选择。
我期待着HLX02早日于国内上市，让患者早日用上“中国制造，国际品质”的曲妥珠单抗，为患者提供高性价比的治疗选择，进一步延长生存期和提高生活质量。
医学界：复宏汉霖以践行“可负担的创新·值得信赖的品质”为核心理念，您如何看待以复宏汉霖为代表的这类创新型生物制药公司，他们可否引领国内生物制药企业在国际舞台上实现“2025中国智造”的弯道超车？
张清媛教授：复宏汉霖近期获得欧盟的积极审评意见，说明我国自主开发生产的生物药获得了主流市场的认可，使中国生物制药产业登上世界舞台。希望以复宏汉霖为代表的本土生物医药公司始终将患者的利益放在首位，严格把关药品质量，持续创新，一定能在国际舞台上大放异彩，与欧洲、美国、韩国等全球顶尖的生物制药公司同台竞技，唱响中国“好声音”。
专家介绍
张清媛教授
主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师，黑龙江省肿瘤防治研究所所长，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长，肿瘤学国家重点专科带头人，国家百千万人才工程入选者，国家突出贡献中青年专家，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员。