2022年6月6日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司自主研制的HLX35（重组人源化抗EGFR和抗4-1BB双特异性抗体注射液）用于晚期或转移性实体瘤治疗的I期临床研究（NCT05360381）完成首例受试者给药。目前全球尚无靶向EGFR和4-1BB的双特异性抗体上市，HLX35有望成为first-in-class抗EGFR×4-1BB双抗。
EGFR和4-1BB是肿瘤发生、进展等过程中发挥着重要作用的靶点，复宏汉霖不断探索新的治疗手段，以进一步填补相关领域临床需求。EGFR属于受体酪氨酸激酶，在细胞增殖、分化和迁移的过程中发挥重要作用。EGFR的突变和过表达与非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、胃癌等实体瘤的发生密切相关[1]。4-1BB是肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于活化的T细胞表面、NK细胞、NKT细胞等[2]。4-1BB释放共刺激信号，一方面激活CD8+T细胞的细胞毒性作用，帮助记忆T细胞的形成；另一方面可以激活NK细胞和树突状细胞，进一步维持细胞毒性T细胞的激活[3]。这些特征使得4-1BB成为癌症免疫治疗领域内备受青睐的靶点,抗4-1BB单抗和双抗潜在适应症包括晚期实体瘤、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤等。
HLX35是公司自主研发的创新型抗EGFR和抗4-1BB双靶点的双特异性抗体，拟用于治疗晚期恶性实体瘤。根据临床前研究结果，HLX35显示出比抗EGFR单抗或抗4-1BB的单一或联合治疗更优越的肿瘤抑制效果。双特异性抗体药物可有效将两个靶点的优势合并在一起，HLX35可以结合在肿瘤表面的EGFR分子上，阻断EGFR的激活和下游信号通路的磷酸化，杀死肿瘤细胞；同时还可以在EGFR的参与下，结合免疫细胞（T细胞和NK细胞）表面上的4-1BB，使更多的免疫细胞聚集在肿瘤周围，并刺激微环境中免疫细胞的活性，从而协同杀死肿瘤细胞，提高疗效。2020年11月，公司就HLX35与Binacea pharma Inc.达成独家许可协议，授予其于除中国（包括港澳台地区）以外的全球范围进行研究、开发、生产和商业化权利，目前HLX35在澳大利亚的I期临床研究已获得批准。
复宏汉霖从临床需求出发，目前已打造出多元化的创新产品管线，在PD-1/L1、LAG-3、TIGIT、BRAF等创新靶点全面布局，并大力推进早期研发，加速技术平台迭代升级，以抗体技术为核心，结合新型偶联技术，着力探索多种形式的抗体偶联分子。同时，公司将持续加码创新，加强优质创新资产的引进和合作，“内外兼修”，不断扩充创新潜力靶点，为全球患者带去高质量、可负担的创新治疗方案。
关于NCT05360381
本研究为一项在晚期或转移性实体瘤患者中开展的多中心、开放标签I期临床研究，旨在评估HLX35的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。本研究分为两个部分：Ia期为采用“3+3”设计的剂量递增研究；Ib期为剂量扩展研究。合格的受试者将接受每两周一次静脉输注HLX35。研究的主要终点包括HLX35的安全性、剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及II期推荐剂量（RP2D）。次要终点包括HLX35的药代动力学参数、药效动力学参数、免疫原性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和持续缓解时间（DOR）。
参考文献
[1] Guo, G., Gong, K., Wohlfeld, B., Hatanpaa, K. J., Zhao, D., and Habib, A. A. (2015). Ligand-independent EGFR signaling. Cancer Res.75, 3436–3441.
[2] Croft M. The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases[J]. Nature Reviews Immunology, 2009, 9(4): 271-285.
[3] Hashimoto K. CD137 as an Attractive T Cell Co-Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno-Oncology Drug Development[J]. Cancers, 2021, 13(10): 2288.