近日，FDA宣布批准了第五个生物类似药Renflexis（infliximab-abda），这也是原研药Remicade（英夫利昔单抗，类克）第二个获批上市的生物类似药。
有数据显示，单抗生物类似药近几年非常火热，预计2020年全球生物类似药市场将达240亿美元，中国也将成为仅次于欧美的第三大生物类似药市场。目前国内生物类似药在研项目主要集中在五大靶点，分别为TNF-、VEGF、EGFR、Her-2、CD20，相关生物类似药在研企业均超过了15家。
记者在采访中了解到，尽管生物类似药研发看起来如火如荼，但实际上暗流涌现：在2012年之前申报的IND中，有许多产品的氨基酸序列是错的，针对上述热门靶点真正的生物类似药并不多，其中还有部分生物类似药按照“新药”途径申报，未来能否满足国家最新标准获批上市存在一定挑战。
另一方面是生物类似药研发复杂，投入巨大，国内扎堆研发现象明显，未来生物类似药上市后的市场占有率很大程度上还要取决于获批的先后顺序。
此外，专利到期的重磅炸弹生物药本身数量有限，生物类似药发展空间相应地也存在天花板，这提示企业亟需探索出新的发展方向在生物药市场站稳脚跟。
“降本”技术：质量、速度、价格竞争关键
自CFDA发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》至今已过去两年，我国生物类似药研发和申报路径正逐渐清晰。但据业内专家反映，由于评审的具体标准及相关细则尚未出台，现在除了明确Ⅱ期临床试验可以减免外，生物类似药整个开发过程仍然十分繁琐，给企业带来了不少经济负担。
普华永道中国医药行业管理咨询合伙人徐佳指出，依照现行临床试验的规定，生物类似药研发成本相当高昂，其研发过程的复杂度与不确定性比化学仿制药高出很多，对于药厂的生产技术要求更为严格。因此，药企需要积极创新解决方案来克服目前的挑战与困难。
“降低生物类似药研发成本决不能以牺牲质量为代价。”在复宏汉霖总裁兼首席执行官刘世高看来，做到质优价廉的唯一方法就是采用创新的技术，他以复宏汉霖在生物类似药开发过程中的经验，从四个方面介绍了自己的思考：
第一，高表达细胞株技术。生产过程中所使用的细胞株是决定成本的重要因素，如果单位体积的细胞表达量提升一倍，成本就有望降低一半。
第二，一次性生产技术。这一技术的最大优点是前期投入成本不高，节省时间，同时也避免了生产过程中交叉污染带来的风险。以前细胞表达量较低制约企业必须依赖于大规模生产以满足产量需求，如今生产规模正随着细胞表达量的升高而逐渐缩小，一次性生物反应器正逐步取代原有的不锈钢反应器。
第三，自主研发的细胞培养基。目前我国细胞培养基主要依赖从国外进口，这也是导致生物制药成本高昂的原因之一。进口培养基价格每升达到20美元以上，我们技术团队自己开发的培养基配方委托国外CMO公司生产，成本得到了大幅降低。
第四，自动化技术。以上海为代表的发达城市的人力成本越来越高，如果企业想要在人力成本上打造出优势，利用人工智能等高科技技术以机械操作取代人工操作就是可以突破的方向。
质量、速度和价格，通常被认为是生物类似药市场竞争中脱颖而出的关键。“开发速度之所以非常重要，是因为如果企业进入市场时已经落后于前三家或前五家，市场份额就会变得非常小，定价也会受制于前者，导致投资回报大大降低。”但刘世高强调，质量仍然是首位竞争要素，在保证药物安全有效的基础上做到与国际质量标准接轨，始终值得企业思考。
“老树开花”：成熟靶点新策略
众所周知，由于原研生物药重磅大品种目屈指可数，加上专利到期日的限制，能够产生高回报的生物类似药品种相对是比较有限的。因此，无论是美国还是中国，许多公司并非仅依靠生物类似药单一领域，而是以生物类似药为基础，同时开发me-too、biobetter、biosuperior等创新药。
凭借生物类似药开发积累的经验，在已经通过验证的靶点上进一步寻求差异化开发，不仅有利于提高研发成功率，也为企业进入新领域提供了机会。
刘世高以目前备受抗体治疗关注的癌症领域为例指出，原研药企一般只关心黑色素瘤、结直肠癌等西方国家高发的癌症，而忽视了食管癌、胃癌这些亚洲国家高发的癌种，“如果我们研发的biobetter抗体能够针对这些原研药关注范围之外的适应症，表现出良好的临床疗效，不失为一种低风险的first-in-class策略。”
另一种策略则是创新产品模式。随着肿瘤治疗联合用药成为业内共识，各大药企巨头正纷纷通过新老产品组合的形式开辟联合治疗的新战场，旨在扩宽原有市场。
据了解，肿瘤治疗性单抗主要分为三种类型：第一类是直接攻击肿瘤的抗体，与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合后，可通过不同的生物学作用抑制肿瘤细胞的生长，主要作用靶点包括EGFR、Her-2等；第二类是抑制肿瘤血管增生的抗体，通过与血管内皮细胞上相应的受体结合，阻断癌细胞营养途径抑制肿瘤生长，主要作用靶点包括VEGF等；第三类是以免疫检查点为代表的肿瘤免疫治疗抗体，如时下热门的PD-1/L1、CTLA4等抗体。
记者在检索ClinicalTrials.gov网站时发现，在抗体类组合疗法中，既有针对上述同一机理、不同靶点的组合，也有针对不同机理、不同靶点的组合，既有成熟靶点间的结合，也有成熟靶点与新靶点相结合，可谓是百花齐放。
这同时也带来了另一大问题，即使大势所趋的组合疗法疗效提升显著，以国内一个单抗都面临买不起的支付水平，中国患者又如何负担得起两个以上的单抗的治疗费用？
刘世高认为，按照单抗现有平均10万美元/年的售价计算，美国市场同样会面临单抗组合疗法的支付瓶颈，商业保险恐怕也难以全部买单。但如果企业以一个抗体的价格开发出三个抗体，或者以半个抗体的价格开发出两个抗体，这样就可以形成成本竞争优势，让多个抗体联合治疗得到普及化，从而惠及更多患者。
“得益于本土市场的空间很大，加上我们采取了创新技术降低成本，相比韩国企业和欧美企业都具有更好的经济规模效益。”据刘世高介绍，目前复宏汉霖已拥有全球组合疗法7个最热门靶点中的6个，“一旦大药企组合疗法Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验结果非常好，我们就快速跟进。”