中国本土PD-1首次以口头报告形式在ASCO一线肺癌领域亮相。
新药研发高风险、高投入，依然有许多不惧困难的探索者，也正因为有他们在黑暗里摸索，才能让越来越多的光亮渐渐照进现实，从无到有，从0到1，在荆棘丛里踏出一条道路。
2022年6月3-7日，世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期召开。值得关注的是，一项由国内药企复宏汉霖自主研发的斯鲁利单抗（H药）国际多中心III期临床试验在ASCO年会进行口头报告，这也是中国本土PD-1首次以口头报告形式在ASCO一线肺癌领域亮相。
亮相ASCO年会，在O药、K药纷纷折戟的适应症上，H药凭什么脱颖而出？它的硬核是什么？国内新药研发靶点扎堆、内卷严重，只有真正的Fisrt-in-class、Best-in-class药物才能走得更远，出海潮兴起，各大药企开始走上国际化，然而国际化并非那么容易，FDA等海外监管机构审批流程、政策不熟悉，又令许多药企半途而返，甚至是望而却步。
在这一进程中，对于中国的Biotech、Biopharma等而言，如何制定国内外临床开发策略，如何做出差异化的国际多中心临床研究，如何避免在国际化进程中“踩雷”等，是一门必修的国际化课程。如果早前没有夯实基础，药企们后续一系列推动出海计划的努力也将可能付诸东流。带着这些疑问，聚焦行业痛点，我们就此采访到了复宏汉霖总裁朱俊先生。
复宏汉霖总裁朱俊先生
ASTRUM-005入选ASCO，H药的“硬核”是什么？
2022年6月6日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司首个创新型单抗汉斯状®（斯鲁利单抗）针对一线广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期临床研究（ASTRUM-005）在ASCO年会由主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授进行了口头报告。
据介绍，ASTRUM-005研究是首个由中国研究者牵头开展的针对广泛期小细胞肺癌的最大规模PD-1抑制剂的国际多中心临床研究，全球114个研究中心的受试者参加了筛选，入组了超过31.5%高加索人种。
从具体数据来看，截至2021年10月22日，本研究共入组585名合格的患者（斯鲁利单抗组，n=389；安慰剂组，n=196），中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月（95% CI 13.3–NE）和10.9个月（95% CI 10.0–14.3），风险比（HR）为0.63（95% CI 0.49–0.82；p<0.001）。两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。斯鲁利单抗组及安慰剂组经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1评估的中位PFS分别为5.7和4.3个月（HR 0.48，95% CI 0.38–0.59）。IRRC依据RECIST v1.1评估的ORR（80.2% vs.70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs.3.2个月）也能观察到疗效的提升。
两个试验组分别有129（33.2%）及54（27.6%）名患者发生三级及以上与斯鲁利单抗或安慰剂相关的治疗相关不良事件（TRAEs）。斯鲁利单抗组的免疫相关不良事件（irAEs）发生率较安慰剂组高，且与已获批的PD-1/PD-L1单抗相似。
在开发小细胞肺癌药物里，临床试验数据中的OS和PFS等能否取得统计学意义很重要。可以看到，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位总生存可达15.4个月，中位PFS为5.7个月，总人群降低死亡风险达37%，2年总生存率可以达到43.1%，基本拉开了与现有治疗SCLC药物之间的差距。
从肺癌发病率来看，小细胞肺癌（SCLC）发病率相对于非小细胞癌（NSCLC）的发病率比较低，约占肺癌发病率的15%~20%。但是在治疗上，小细胞肺癌可选择的治疗方案远比不上非小细胞肺癌，数十年来SCLC的治疗方法鲜有突破。
SCLC是一种难治、预后差的肺癌，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES），ES-SCLC约占小细胞肺癌的60%~70%，其平均５年生存率仅为2%。该病具有侵袭性强、疾病进展快、早期出现远处转移、死亡率高等特点。
在PD-(L)1之前，依托泊苷联合铂类（EP）一直是ES-SCLC一线治疗的标准方案，接受一线化疗的晚期患者，中位OS仅为8~10个月。
目前已经获批用于SCLC的免疫治疗药物只有两款进口PD-L1抑制剂，分别是度伐利尤单抗（I药）和阿替利珠单抗（T药）。数据显示，在阿替利珠单抗的IMpower133和度伐利尤单抗的CASPIAN研究里，同为4周期化疗联合PD-L1单抗的实验组，这两个研究中的PFS和OS数据均非常一致，PFS分别为5.2和5.1个月，OS分别为12.3和12.9个月。
在上述两项研究中，免疫联合化疗组的OS均为1年左右，相较于单纯化疗，OS的延长幅度仅2个月。横向对比研究数据，斯鲁利单抗较单纯化疗组的OS延长幅度明显优于阿替利珠单抗和度伐利尤单抗。在两年生存率上，已上市PD-L1产品概在20%左右，而同比之下，复宏汉霖的斯鲁利单抗几乎将两年生存率翻了一倍。
对于ES-SCLC来说，H药的ASTRUM-005研究最大突破之一是首次将疾病两年生存率跨过40%，两年时间可以把难治的肿瘤朝慢病化管理，多出来的时间也让后续治疗多了更多可能。
而对于外界关心的临床试验设计方面，朱俊解释，ASTRUM-005研究并没有讨巧之处。在整个临床试验设计上，H药的ASTRUM-005和阿替利珠单抗的IMpower133设计相差不多，包括入组病人，疾病进展之后进行免疫跨线治疗等。
匠心巧构，突破不可能
在SCLC领域里，PD-1抑制剂的开发道路并不顺利。百时美施贵宝的Opdivo（O药）、默沙东的Keytruda（K药）在获批了这一适应症后，又相继主动撤回了。
2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果的总有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9个月），FDA批准Opdivo用以治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。然而好景不长，在Opdivo获得加速批准上市的三个月后，Opdivo二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验相继宣告失败。
2019年6月，FDA基于来自KEYNOTE-158（队列G）和KEYNOTE-028（队列C1）肿瘤应答率和应答持久性数据，加速批准Keytruda上市。该适应症的持续批准将取决于Keytruda的上市后要求，即通过总生存期（OS）来确定其优越性。不过，在2020年1月，默沙东宣布Keytruda针对该适应症的III期验证性研究（KEYNOTE-604）达到了无进展生存期的双重主要终点之一，但没有达到OS的另一个主要终点。
由于既往PD-1抑制剂治疗SCLC的临床试验都出现了失败，对于PD-1抑制剂是否能够解决SCLC的治疗问题，许多学者都存在疑问。如有业内人士提出，从理论上来说，PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，而PD-1主要在T细胞上表达。基于现有的临床数据，PD-1抑制剂在NSCLC中表现更佳，而在SCLC中不理想。
直到复宏汉霖的H药国际多中心III期临床研究ASTRUM-005的出现，很多患者显示出良好疗效，部分患者甚至维持治疗接近2年，这一结果无疑是振奋人心的。而且，该药整体的安全性也较好。
目前国内外已上市PD-1抑制剂不胜枚举，想要从众同类产品中脱颖而出，一定需要有特别之处或创新。从药理特性上来看，一项斯鲁利单抗的基础研究显示，斯鲁利单抗具有结构稳定、抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应弱、有一定抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应、结合表位面积大、亲和力高、解离慢、抑瘤活性强、免疫原性低等特点。
具体如：斯鲁利单抗将野生型IgG4亚类抗体的第228位丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），S228P结构改造避免了“半分子交换”现象的发生，使得该药能够稳定发挥药效，避免了临床疗效的不可测性；斯鲁利单抗为IgG4亚型抗体，ADCC、CDC、ADCP效应弱，有效避免靶细胞即活性T细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除，从而保留T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，使斯鲁利单抗发挥更好的抗肿瘤作用等。
凭借着良好优异的临床试验表现，H药针对ES-SCLC的上市注册申请（NDA）已于4月获国家药监局受理，有望成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗。
H药联合化疗近期也被《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》推荐作为ES-SCLC一线疗法，获得了权威认可。
目前，H药已有首个MSI-H实体瘤适应症获批在先，另有ES-SCLC和sqNSCLC两个适应症上市申请获得中国药监局受理。此外，H药用于SCLC的治疗也获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，复宏汉霖计划于2022年在欧盟递交H药针对ES-SCLC适应症的上市注册申请。
作为广谱抗癌药，H药也在持续深耕临床上还未被满足的需求，在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）细分领域上，斯鲁利单抗联合化疗同步放疗的国际多中心3期临床研究也在进行中；在mCRC上，斯鲁利单抗联合HLX04（重组抗VEGF人源化单克隆抗体）联合化疗（XELOX），一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的随机、双盲、多中心、II/III期临床研究也在开展......
在全球范围内，斯鲁利单抗正在同步开展多项免疫联合疗法临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈癌、胃癌和肝癌等高发大瘤种。
这就不得不面临着制定一份能“拿得出手”的临床开发策略，差异化国际多中心临床试验，具体如试验开展国家、临床试验中心及入组人群等方面的抉择。
近年来，越来越多如ASTRUM-005这类由中国研究者牵头的国际多中心临床试验出现在大家面前，这意味着中国研究者是有能力去做国际多中心临床试验，而且在肺癌等领域的研究程度并不逊色于其它国家。
朱俊指出，对于中国的Biotech、Biopharma来说，如果只做中国临床，也只会把自己的路子走窄。而开发创新药，尤其是生物药，必须要站在全球视角上去制定临床开发策略，这样才能做出真正能解决临床痛点的药物，也才能对行业产生一定的影响，推动制药进展。
反观之，国内创新药当前的开发现状——靶点重复、同质化，内卷严重，造成了不少资源浪费，想要避开这些，国内创新药企们也必须得立足全球市场，走国际化、差异化路线。
对此，朱俊分享道，首先，如果仅用中国临床试验的经验和思路去申请国际多中心临床试验(MRCT)可能并不是一个好的方式。评估一个研发项目是否有前景，一个非常重要的表现是看其是否能在成熟市场录到病人；二是，药企在进行新药临床试验时一定要在美国、欧洲等地同步开展，产品本身应当具备国际市场竞争力；三是，要熟悉了解各个监管机构审评审批的共同标准，中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA等之间对研究界值、临床方案的要求都不尽相同。
国际多中心临床试验是新药注册数据的重要来源，创新药能否成功在全球上市与之关系密切。在浩浩荡荡的国际化队伍中，近期国内药企如信达、和黄医药等旗下新药都在赴美上市中遭遇一些挫折，FDA审批收紧，药企出海并不容易。国产创新药“闯关”频繁受挫的背后，也进一步反映了做出优秀的、差异化的国际多中心临床试验的重要性，其中必定涉及到多种族病患的临床研究、多中心数据、审查等。
另外，对于当前出海的企业来说，CMC（Chemical Manufacturing and Control）更是不可忽略的要素之一。今年5月9日，FDA发布了新的指导草案，详细说明了如何评估质量风险、不确定性来源和可能的缓解策略，包含产品质量评估需要确定申请人的CMC策略，在申请中指定的设施制造时，是否能始终如一地产生质量可接受的成品药或生物制品。因此，企业需要有值得信赖的CMC质量的计划。
新药研发九死一生，成功的概率较低，可以说是一场建立在科学上的赌博。因此，在运营管理方面，朱俊建议，制药企业内部更需具备有最完善的角色机制、讨论机制、激励机制，成熟的管理模块等是公司胜出的关键，在抵抗高风险的创新药研发过程中，绝非靠一人之力，而是团队之间达到各个方面集体协作，这样方能让新药研发成功的概率更高一些，再高一些。
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