2024年4月17日，复宏汉霖宣布，公司自主开发的创新型抗TIGIT Fc融合蛋白HLX53联合H药 汉斯状®（斯鲁利单抗，HLX10）及汉贝泰®（贝伐珠单抗，HLX04）的新药临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于局部晚期或转移性肝细胞癌的一线治疗。公司计划启动一项探索该三药联合疗法的耐受性、安全性和有效性的II期临床试验。
肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤。据GLOBOCAN统计，2022年全球肝癌发病数和死亡数分别为87万及76万例[1]。在中国，原发性肝癌是第四大最常见的癌症，以及第二大致死癌症。2022年中国新发肝癌病例约37万例，肝癌死亡病例32万例[2]。其中，肝细胞癌是最常见的原发性肝癌类型，约占总病例数的85%-90%[3]。因原发性肝癌起病隐匿，早期无症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差，五年生存率仅约18%[4]。对晚期肝癌患者来说，目前一线治疗以靶向治疗和免疫治疗为主，免疫抑制剂及抗血管生成药物的联合治疗显示出显著的临床抗肿瘤活性和生存获益[5]，但仍有较大比例的患者并不能从中获益，导致肿瘤复发或进展，尚存在迫切的临床需求以扩大免疫治疗的受益人群，并提高免疫治疗的疗效。
含免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（T cell immunoglobulin and ITIM domain, TIGIT）是近年来肿瘤免疫治疗中最有前景和潜力的靶点之一。TIGIT是一种抑制性受体，在淋巴细胞中表达，包括自然杀伤（NK）细胞、活化的CD8+ T和CD4+ T细胞以及Treg（调节性T细胞）等 ，其重要配体为主要表达于APC（抗原提呈细胞）或肿瘤细胞表面的CD155（脊髓灰质炎病毒受体，PVR）[6-7]。作为免疫检查点蛋白，TIGIT可通过多种作用机制抑制固有和适应性免疫，在肿瘤免疫抑制中的“踩刹车”作用和PD-1/PD-L1类似[8]。多项研究数据显示，TIGIT抑制剂有望治疗多种晚期癌症，包括肺癌、胃癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤等多种实体瘤和淋巴瘤[9]。且已有临床前研究表明，TIGIT靶点可能与 PD-1 通路产生协同效应，同时阻断TIGIT和PD-1/PD-L1信号通路优于单独阻断任一通路，可增强抗肿瘤活性[10]。
HLX53是复宏汉霖自主研发的创新型抗TIGIT的Fc融合蛋白，由重链抗体的可变区（VHH）和野生型 IgG1的Fc端组成。临床前研究结果表明，HLX53具有优异的肿瘤抑制效果[11]且安全性良好。公司亦于2022年启动了一项I期临床研究，以评估HLX53在晚期或转移性、无标准疗法或标准治疗失败的实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。鉴于抗PD-1/PD -L1单抗等免疫抑制剂及抗血管生成药物在晚期肝细胞癌患者中取得的良好疗效，及TIGIT与PD-1/PD-L1信号通路的协同效应，复宏汉霖拟进一步探索抗PD-1单抗与TIGIT抑制剂的双免疫治疗与抗血管靶向疗法的组合，以期为晚期肝细胞癌患者带来更高的临床获益。
未来，复宏汉霖还将推动更多创新产品的临床研究，积极开展联合治疗方案，持续突破现有疗法的瓶颈，期待早日为更多患者带来可负担的高品质生物药。
【参考文献】
[1] Bray F et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[2] Han B，Zheng R，Zeng H，et al. Cancer incidence and mortality in China，2022[J].Journal of the National Cancer Center, 2024.
[3] 《CSCO原发性肝癌诊疗指南(2022版)》
[4] Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocellular Carcinoma. 2023 Jun 12. In: StatPearls [Internet].Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 32644603.
[5] Cheng, Ann-Lii et al. “Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma.” Journal of hepatology vol. 76,4 (2022): 862-873.
[6] Chauvin JM, Zarour HM. TIGIT in cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
[7] Sanchez-Correa B, Valhondo I, Hassouneh F, et al. DNAM-1 and the TIGIT/PVRIG/TACTILE Axis: Novel Immune Checkpoints for Natural Killer Cell-Based Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2019;11(6):877.
[8] Yue C, Gao S, Li S, et al. (2022) TIGIT as a Promising Therapeutic Target in Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 13:911919.
[9] Zhang, Peng et al. “Targeting TIGIT for cancer immunotherapy: recent advances and future directions.” Biomarker research vol. 12,1 7. 16 Jan. 2024.
[10] Chu, Xianjing et al. “Co-inhibition of TIGIT and PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Mechanisms and Clinical Trials.” Molecular cancer vol. 22,1 93. 8 Jun. 2023
[11] Hua, B. et al. A novel single domain antibody targeting TIGIT for cancer use in combination therapies. Cancer Research 81, 2451-2451 (2021).